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FOSL1, un gen no relacionado hasta ahora con tumores cerebrales, ejerce de “interruptor genético general” en el que responde peor al tratamiento: el glioblastoma mesenquimal. El descubrimiento lo han realizado investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y la Universidad de Medicina de Friburgo (Alemania).
Investigadores del CNIO y de la Universidad de Medicina de Friburgo (Alemania) co-lideran el trabajo que ha descubierto el gen master regulator —el equivalente a un interruptor genético general— del subtipo de cáncer cerebral con peor pronóstico, el glioblastoma mesenquimal. Se trata de FOSL1, un gen que hasta ahora no había sido relacionado con tumores cerebrales.
El hallazgo, que se publica esta semana en la revista eLife, no se traducirá a corto plazo en un nuevo tratamiento, pero desvela un aspecto fundamental de la biología del glioblastoma mesenquimal y por tanto “es un paso adelante en la búsqueda de terapias contra un tumor de mal pronóstico”, dice Massimo Squatrito, jefe del Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve Ballesteros, del CNIO, coautor principal del trabajo.
Un ‘eslabón perdido’ del glioblastoma mesenquimal
La identificación de FOSL1 supone encontrar una pieza del rompecabezas que se buscaba hacía tiempo. Se sabía ya que otro gen, el NF1, tiene un papel importante en glioblastoma mesenquimal, pero se desconocía su mecanismo de acción. «Este trabajo señala a FOSL1 como el eslabón perdido entre NF1 y la activación del programa genético implicado en glioblastoma mesenquimal», señala Squatrito.
El descubrimiento de este gen supone un paso adelante en la búsqueda de terapias [a largo plazo] contra un tumor de mal pronóstico, Máximo Squatrito (CNIO)
Los investigadores demuestran en ratones que sin el gen máster regulador FOSL1 los animales tardan mucho más tiempo en desarrollar glioblastoma mesenquimal, aunque tengan mutaciones en NF1. Además, comprueban que las llamadas ‘células madre del tumor’, responsables de que el tumor aparezca de nuevo tras haber sido eliminado, pierden justamente esa capacidad de regeneración tumoral en los animales sin FOSL1.
Según escriben los autores en su artículo: “La ausencia de FOSL1 (…) resulta en la reducción de las propiedades de las células madre tumorales y del potencial tumorigénico en los animales. Nuestros datos demuestran que FOSL1 controla la plasticidad del glioblastoma mesenquimal, y su agresividad”.
El subtipo con peor pronóstico
Los glioblastomas son los tumores del sistema nervioso central más comunes y letales en adultos. Se clasifican en varios tipos atendiendo a sus características moleculares, pero tienen una gran tendencia a cambiar de un subtipo a otro. Esto es importante porque la transición más frecuente es hacia el subtipo mesenquimal, que es la que responde peor al tratamiento. Hacía tiempo que los investigadores trataban de entender cómo se produce esta transición.
Este trabajo también muestra que FOSL1 tiene un papel esencial: “Nuestros datos experimentales muestran que FOSL1 es un regulador clave de la plasticidad entre subtipos del glioblastoma y la transición mesenquimal”, apuntan los investigadores.
Aunque hacía tiempo que se buscaba el ‘eslabón perdido’ entre las mutaciones en el gen NF1 y la activación de las vías moleculares implicadas en el tumor, el gen FOSL1 no era uno de los focos de la investigación. Lo que puso tras su pista a los investigadores fue el análisis molecular de más de un centenar de líneas celulares de los distintos subtipos de glioblastoma —algunas disponibles en las bases de datos y otras generadas por los propios autores—, un esfuerzo solo posible gracias a herramientas bioinformáticas.
El paso siguiente en la investigación será “buscar una manera de bloquear este gen”, señala Squatrito, posiblemente recurriendo a técnicas de edición genética como CRISPR.
Referencia:
Marques et al «NF1 regulates mesenchymal glioblastoma plasticity and aggressiveness through the AP-1 transcription factor FOSL1» eLife, 2021
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional, la Fundación Seve Ballesteros, el Consejo Europeo de Investigación, la Fundación “La Caixa” y la Berlin Charité Medical University.
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