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Al estudiar el mecanismo responsable de la exacerbación de la artritis reumatoide en pacientes fumadores, científicos del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), vinculado a la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, descubrieron una nueva vía presente en el proceso inflamatorio de esta enfermedad asociada al daño óseo. Este hallazgo allana el camino hacia la concreción de nuevas intervenciones terapéuticas relacionadas con los efectos de la artritis reumatoide, para los cuales aún no existe un tratamiento específico.
En este estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), los investigadores identificaron la acción de un mecanismo molecular implicado en el proceso inflamatorio: la liberación desde los linfocitos T de vesículas extracelulares con material genético (micro-ARN). Estas vesículas afectan a las células del tejido óseo, con efectos a su vez sobre la formación de nuevos osteoclastos, las células encargadas de la degradación de la matriz ósea en las articulaciones.
“Este estudio apuntó a profundizar la comprensión referente a la exacerbación de todo el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide provocada por el humo de los cigarrillos. Así fue como descubrimos una vía asociada a las lesiones óseas. Se trata de un hallazgo importante, pues el dolor y la inflamación han venido tratándose con medicamentos en los pacientes. Sin embargo, las lesiones óseas, que también se erigen como un factor de complicación debilitante de esta enfermedad, son prácticamente irreversibles”, dice Fernando de Queiroz Cunha, coordinador del CRID, uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP.
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria autoinmune que, por algún motivo aún desconocido, lleva a las células de defensa a tomar al propio organismo como un patógeno y a empezar a atacarlo. Se sabe que la reacción inflamatoria que desencadena la respuesta inmune exagerada de la enfermedad cuenta con la participación de linfocitos T que se diferencian en el subtipo Th17. A este mecanismo se lo conoce bien: genera efectos en cascada, como el de la liberación de citoquinas (proteínas de señalización), entre ellas la IL-17, y otras moléculas que participan en la progresión de la enfermedad.
Se sabe también que el tabaquismo constituye un factor agravante de la artritis reumatoide. En el marco de un estudio anterior, a cargo del mismo grupo de investigadores del CRID, se demostró que el humo del cigarrillo exacerba el proceso inflamatorio en la artritis, sobre todo debido a la activación del receptor de hidrocarburos de arilos (AhR) en las células Th17.
“El AhR es un sensor intracelular de contaminantes que participa en el proceso inflamatorio. Cuando ciertos ligandos activan el receptor de AhR en los linfocitos T, estos se diferencian aún más en Th17. Este incremento de células Th17 exacerba todo el proceso inflamatorio. El cigarrillo no es el causante de la artritis reumatoide, pero sí agrava la enfermedad”, dice Paula Donate, investigadora que integra el CRID y cuyo estudio de postdoctoral contó con el apoyo de la FAPESP.
Donate explica que el AhR actúa fundamentalmente como factor de transcripción. “Una vez activado por un agente externo, tal como el humo del cigarrillo, este receptor se desplaza hacia el núcleo celular junto con otras proteínas y promueve la transcripción de diversos genes, incluso de micro-ARN, que son pequeños ARN reguladores internos de las células”, afirma Donate.
Un componente extracelular
En este estudio, los científicos investigaron qué micro-ARN de las células Th17 aparecían con una expresión aumentada por influjo de la activación del AhR. Entre un conjunto específico de estas moléculas, el microRNA que poseía la mayor expresión era el miR-132. Aparte del análisis del conjunto completo de micro-ARN expresados por las células Th17, se correlacionaron los datos con un estudio realizado en ratones y en muestras de pacientes.
“Sin embargo, y para nuestro asombro, cuando tratábamos los linfocitos T con antagonistas de los micro-ARN, estos seguían diferenciándose normalmente en células Th17 y liberando las citoquinas características del proceso inflamatorio de la artritis reumatoide. Si bien esto no interfería en nada en el proceso intracelular, constituía una señal de que el miR-132 podría estar siendo liberado hacia el medio extracelular”, dice.
Al aislar vesículas extracelulares liberadas por las células Th17 y realizar estudios in vitro, los investigadores observaron que las grandes cantidades de miR-132 empaquetadas en vesículas extracelulares actuaban como mediadores inflamatorios, al inducir la diferenciación de osteoclastos mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2).
“Las vesículas extracelulares constituyen un mecanismo de comunicación celular importante: las liberan prácticamente todos los tipos de células, y se encuentran presentes en cualquier fluido corporal. En el caso de las células Th17, las vesículas liberadas en las articulaciones pueden transportar micro-ARN hasta el tejido óseo, incrementando los osteoclastos y la erosión ósea. Por ende, se trata de un mecanismo nuevo que hemos logrado dilucidar, y que en el futuro podrá propiciar nuevos tratamientos contra el daño articular”, dice.
Referencia:
Donate P.B., Alves de Lima K. , Peres R.S., Almeida F., Fukada S.Y., Silva T.A, Nascimento D.C., Cecilio N.T., Talbot J., Oliveira R.D., Passos G.A., Alves-Filho J.C., Cunha T.M., Louzada-Junior P., Liew F.Y., Cunha F.Q.: Cigarette smoke induces miR-132 in Th17 cells that enhance osteoclastogenesis in inflammatory arthritis. Proceedings of the National Academy of Sciences Jan 2021, 118 (1) e2017120118; DOI: 10.1073/pnas.2017120118
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