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Un equipo científico del Instituto de Investigación Valle de Hebrón (VHIR) ha podido demostrar en un modelo animal por primera vez cómo la acumulación excesiva de neuromelanina produce la enfermedad de Parkinson.
En las enfermedades neurodegenerativas resulta de gran importancia las estrategias preventivas, ante la dificultad de poder encontrar tratamientos curativos. Para esto, entender cuáles son los mecanismos que las generan es fundamental. Ahora, una investigación llevada a cabo por el grupo de Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto de Investigación Valle de Hebrón (VHIR) y en la que también han participado investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps) ha logrado establecer por primera vez una relación entre los niveles de neuromelanina y la disfunción de las neuronas dopaminérgicas que produce la enfermedad de Parkinson.
La investigación, que se publica en Nature Communications, ha servido además para establecer un umbral patológico, a partir del cual la acumulación del pigmento hace que las neuronas empiecen a presentar alteraciones funcionales y degeneración. Cuando este umbral era superado, los modelos animales en que se investigaba acababan desarrollando todas las características típicas de la enfermedad de Parkinson.
Para comprobar si dicho umbral era similar en el cerebro humano, el equipo que dirige Miquel Vila también estudió cerebros humanos envejecidos sanos y enfermos de Parkinson, para medir en ellos los niveles de neuromelanina. Así pudieron ver que aquellos que estaban sanos se encontraban todos por debajo del umbral patológico establecido mientras que los enfermos lo superaban. Incluso en cerebros pre-parkinsonianos se pudo comprobar como el nivel de neuromelanina estaba por encima de este umbral.
“Uno de los grande problemas que tenemos es que no existe ningún método que nos permita saber que cantidad de neuromelanina hay acumulada en las neuronas. Los métodos que existen solo nos ofrecen información sobre la cantidad total y son pruebas que se hacen cuando aparecen los primeros síntomas, cuando ya las neuronas han empezado a morir y por tanto muy difícil su tratamiento”, apunta Iria Carballo-Carbajal, primera firmante del estudio.
Así mismo, mediante terapia génica, el equipo de investigación del VHIR fue capaz de reducir los niveles intracelulares de neuromelanina por debajo del umbral y de esta forma lograron evitar la aparición de los síntomas y la degeneración de las neuronas asociadas con esta enfermedad. Se abre de esta forma la puerta a una nueva estrategia terapéutica para el Parkinson.
El papel de la neuromelanina
Hace ya un siglo que se sabe que las neuronas que contienen neuromelanina son las que degeneran de forma preferencial en la enfermedad de Parkinson, pero la inexistencia de modelos animales capaces de generar esta sustancia había imposibilitado el estudio de esta relación. Así que, de forma previa, el equipo de Miquel Vila tuvo que desarrollar el primer modelo animal experimental capaz de producir y acumular neuromelanina de forma similar al cerebro humano.
“Aunque ya se conocía el papel de la neuromelanina en la aparición del Parkinson, como los modelos animales de laboratorio, principalmente roedores, no la producen no se había podido estudiar. Así que lo primero que hemos tenido que hacer ha sido generar precisamente estos modelos”, explica Iria Carballo-Carbajal.
La neuromelanina es un pigmento de características similares a la melanina de la piel. Su acumulación en las neuronas es lo que acaba dando lugar a la sustancia negra del cerebro. En la piel, la acción de la enzima tirosinasa es la que produce la melanina. Esta encima también se encuentra en el cerebro, pero no se sabía si estaba relacionada también con la producción de la neuromelanina.
“Todavía se desconoce el papel que la neuromelanina juega en el cerebro. La teoría más extendida es que en fases iniciales puede tener un efecto neuroprotector al proteger a las células de agentes dañinos. Pero a pesar de este efecto, superado un umbral comienza a ser perjudicial. Sin embargo, eliminarla antes tampoco es adecuado, por eso resulta tan importante el desarrollar biomarcadores que nos ayuden a saber cuando se supera este umbral”, continúa Iria Carballo-Carbajal.
Los investigadores decidieron entonces sobreexponer a ratas y ratones a esta enzima en la sustancia negra y vieron que estos animales, que normalmente no tienen neuromelanina, empezaban a generarla y acumularla de forma similar a los humanos. Es con estos modelos animales con los que se ha podido trabajar para sacar adelante todas las conclusiones de este importante estudio.
Buscar nuevos modos de administración
Todo este trabajo se ha llevado a cabo con modelos animales y ahora los investigadores trabajan en diversas líneas. Una de ellas es la de encontrar métodos de administración que se puedan usar con humanos o también desarrollar mecanismos que puedan servir para controlar y reducir los niveles de neuromelanina.
“Hemos inyectado con una aguja en el cerebro los genes necesarios para modular la eliminación de residuos y controlar los niveles de neuromelanina. Esto evidentemente no es aplicable en humanos. Ahora nos toca trabajar para poder llevar esto a la práctica clínica”, explica Iria, quien señala que para esto resulta interesante estudiar personas que tienen una característica genética concreta. “Hay un 5 ó 10% que tienen una mutación que incrementa mucho el riesgo de padecer Parkinson. No van a desarrollar todos la enfermedad, pero si es una población que puede resultar muy valiosa para trabajar con ellos en el desarrollo de estas nuevas terapias”.
marzo 08/ 2019. (diario Médico)
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