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La reprogramación epigenética relacionada con el metabolismo de la glucosa juega un importante papel en las metástasis del cáncer de páncreas.
Un análisis pangenómico de las muestras tumorales de ocho pacientes fallecidos por adenocarcinoma ductal pancreático muestra que la reprogramación epigenética ayuda a la supervivencia de ciertos subgrupos de células tumorales y propicia el proceso de metástasis al permitirles progresar en órganos como el hígado o los pulmones, donde reciben un gran suministro de glucosa.
El nuevo estudio, que se publica en Nature Genetics, también revela que un fármaco experimental puede revertir estos cambios epigenéticos In vitro.
El director del trabajo, Andrew Feinberg, de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore (Estados Unidos), ha calificado de sorprendentes sus descubrimientos: «Hemos comprobado que cambios en la regulación de los genes -y no en la secuencia de ADN- constituyen la fuerza motora de las metástasis y, por lo que sabemos, se trata de la primera evidencia experimental pangenómica de este fenómeno».
Ausencia de mutaciones genéticas
Las muestras empleadas en el estudio se tomaron tanto del tumor primario como de cualquier tumor cercano o metástasis a distancia. En ellas no se apreció ninguna mutación genética que pudiese asociarse directamente a la metástasis.
El análisis del epigenoma del cáncer pancreático sí que desveló cambios importantes, pero no en las muestras de pacientes cuyos cánceres solo se habían extendido localmente. Fueron los tumores de pacientes con metástasis en pulmón e hígado los que mostraron multitud de cambios epigenéticos en segmentos amplios del genoma.
El equipo investigador clasificó los genes afectados por estos cambios y comprobó que muchos de ellos conferían a las células tumorales ventajas relativas a la migración celular o resistencia a la quimioterapia.
En cuanto a los elementos que podrían estar de esta reprogramación epigenética, los investigadores partieron de la noción de que los cánceres pueden reconfigurar su metabolismo por vías que pueden alterar el epigenoma y de la idea de que las metástasis a distancia de los cánceres pancreáticos se suele producir hacia órganos con un gran aporte de glucosa. Con estos datos, plantearon la hipótesis de que las células tumorales presentaban alteraciones en el metabolismo de la glucosa.
Ruta de la pentosa fosfato
Las pruebas bioquímicas mostraron que los tumores con metástasis a distancia consumían cantidades muy superiores de glucosa en comparación con los localmente metastásicos. También descubrieron que las metástasis a distancia y sus precursores procesaban la glucosa a través de las reacciones metabólicas promotoras del crecimiento que se conocen como ruta de la pentosa fosfato. En esta vía resulta especialmente importante una enzima, la 6-fosfogluconato deshidrogenasa (PGD).
En opinión de otro de los autores del trabajo, Oliver McDonald, de la Universidad Vanderbilt, en Nashville (Estados Unidos), estos hallazgos pueden ayudar a entender una cuestión muy relevante en biología del cáncer: «En el cáncer pancreático, el hecho de que el desarrollo de un tumor primario pueda llevar años pero las metástasis puedan desarrollarse muy rápidamente constituye un enigma. Los cambios que hemos observado en el empleo de la glucosa podrían ser la respuesta».
Con el fin de comprobar si PGD y la ruta de la pentosa fosfato estaban efectivamente relacionadas con los cambios epigenéticos detectados en las metástasis a distancia, los investigadores trataron las células tumorales localizadas en distintos sitios de un mismo paciente con el fármaco 6-aminonicotinamida (6AN), que es sabido que inhibe PGD pero no se emplea en humanos por sus efectos adversos graves. Este fármaco no tuvo ningún efecto en el estatus epigenético del ADN extraído de las metástasis locales, pero revirtió los cambios epigenéticos observados en las metástasis a distancia.
De hecho, el tratamiento con 6AN redujo de forma específica la actividad de genes con funciones relacionadas con la expansión de las células malignas, como el control del ciclo celular y la reparación del ADN. Pero lo más importante, según los científicos, es que el compuesto reveló su potencial en el bloqueo de la formación de metástasis a distancia.
enero 19/2017 (diariomedico.com)
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