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Los cambios en la interacción del ADN con las histonas -proteínas que empaquetan el ADN- regulan muchas actividades celulares fundamentales que van desde cómo las células madre maduran hacia un tipo celular específico o en cómo las células sanguíneas se hacen leucémicas. Estas interacciones se rigen por un remolcador de guerra bioquímico entre represores y activadores, que modifica químicamente a las histonas indicándoles que repriman más fuertemente al ADN o que se echen a un lado y permitan que un gen se exprese.
En la edición digital de la revista Genes & Development de noviembre, los investigadores del Stowers Institute for Medical Research reportaron hallazgos que pueden revelar el papel de dos genes humanos-MLL3 y MLL4- que se encuentran mutados frecuentemente en algunos tipos de cáncer. Además de su implicación en la enfermedad, el estudio Stowers ejemplifica cómo el análisis de organismos modelo como la levadura y la mosca de la fruta puede iluminar la biología molecular humana.
«Sabemos que los mecanismos reguladores fundamentales están altamente conservados en la levadura, la Drosophila y en los seres humanos», dice el investigador de Stowers y autor principal del estudio, Ali Shilatifard, Ph.D., en cuyo sitio web se describen los proyectos en levaduras, moscas de la fruta, y especies de mamíferos. «Utilizamos el asombroso poder de la genética y bioquímica de la levadura y la Drosophila para definir las propiedades moleculares de estos factores de importancia fundamental, y luego probar su función en las células humanas. En este estudio, estos genes resultaron estar frecuentemente mutados en varios tipos diferentes de cáncer».
Hace una década, los estudios realizados por el laboratorio de Shilatifard identificaron un conjunto de proteínas conocidas como Set1/COMPASS que bioquímicamente modifican la histona 3 (H3) mediante la plantación de grupos metilo en una ubicación muy precisa- concretamente sobre la lisina 4 (K4)-dentro de los cromosomas. La H3K4 pueden ser mono-, di-, o trimetilada por Set1/COMPASS. LA H3K4 trimetilada por Set1/COMPASS se ha convertido en el sello distintivo de la transcripción activa de genes desde la levadura hasta los humanos. La H3K4 también puede ser monometilada, y esta modificación parece ser específica de los potenciadores, que son elementos de ADN que regulan la expresión génica en una manera específica para tejidos.
«Después que descubrimos el COMPASS de la levadura, encontramos que las células humanas tienen la misma maquinaria», dice Shilatifard. «Pero en lugar de una COMPASS metilasa, las células humanas portan seis. La pregunta es ¿por qué hay seis miembros de la familia COMPASS en las células humanas?» Sin embargo, no ha quedado claro qué miembro de la familia COMPASS funciona como monometilasa en los potenciadores.
La primera pista vino a partir de un estudio de Shilatifard sobre Biología Molecular y Celular donde informó que las células de la mosca Drosophila de la fruta contenían tres miembros de la familia COMPASS. En el nuevo estudio se reveló el monometilador verdadero de la mosca bloqueando la expresión de los componentes de cada uno de los tres candidatos y obteniendo imágenes de los tejidos de la Drosophila para evaluar la metilación de H3K4. La atenuación del complejo llamado Trr (por estar relacionado con el Trithorax) relacionado con el complejo COMPASS de la mosca, causó una amplia disminución de la monometilación de H3K4 en el genoma, mientras que la inhabilitación de los otros dos candidatos no lo causó.
Para avanzar en el caso, se colaboró con el bioinformático Alexander Garruss para examinar dónde el Trr «se sienta» en todo el genoma de los genes de la mosca y se descubrió que se asociaba con las regiones del ADN llamadas potenciadores, las zonas de activación que a menudo flanquean un gen diana. Los potenciadores son necesarios para activar los genes, un proceso que Shilatifard compara a cómo un piloto de línea aérea ordena a su panel de control encender y apagar los interruptores para hacer que el avión avance y reunir suficiente velocidad para despegar. «Encontramos que Trr necesita pasar a un potenciador para volverse activo». «Eso sugiere que la presencia de Trr organiza la transición de potenciadores de inactivos a activos».
Dos complejos parecidos al COMPASS en mamíferos se parecen estructuralmente a Trr, los que incluyen proteínas llamadas MLL3 y MLL4. Centrándose en MLL3, el grupo cultivó células de embriones de ratón que carecen de MLL3 y llevó a cabo un análisis global de la metilación de histonas para observar dónde ocurrían los cambios en los patrones de metilación. Ellos encontraron que la monometilación de H3K4 se redujo en las regiones potenciadoras.
«Los MLL3 y MLL4 están mutados en numerosos tipos de cáncer», dice Shilatifard. «Los investigadores han encontrado que muchos linfomas tienen mutaciones en MLL3 y MLL4″.
Las mutaciones en MLL3 y MLL4 se ven en el cáncer colorrectal humano, el meduloblastoma, en tumores de mama y en la leucemia. «Esto sugiere que la activación y desactivación de los potenciadores puede desempeñar un papel importante en la patogénesis del cáncer», dice. «La comprensión de cuáles proteínas llevan a cabo esta función o la forma en que ellas controlan la actividad de los potenciadores, podría ayudarnos a entender cómo los genes que suprimen los genes supresores de tumores se encuentran desactivados en varios tipos de cáncer».
noviembre 27/2012 (Eurekalert)
Hans-Martin Herz, Man Mohan, Alexander S. Garruss, Kaiwei Liang, Yoh-hei Takahashi, Kristen Mickey, et. al. Enhancer-associated H3K4 monomethylation by Trithorax-related, the Drosophila homolog of mammalian Mll3/Mll4. Genes & Development 2012, doi: 10.1101/gad.201327.112.
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