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Entre el 60 y el 70% de los pacientes con cáncer de colon y recto avanzado reciben quimioterapia basada en el platino, pero la mitad de los tumores tienen la capacidad de generar resistencia en este abordaje.
En este contexto, un estudio en pacientes y modelos preclínicos de cáncer de colon y recto del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM-Hospital del Mar), con participación del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, el Institut Català d’Oncologia (ICO), el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), el Institut de Recerca Biomèdica (IRB) de Barcelona, la Universidad de Oviedo y el CIBER del cáncer (CIBERONC), ha revelado que el oxaliplatino se acumula en las células sanas que rodean las células cancerosas y, como consecuencia, pueden hacer disminuir la sensibilidad del cáncer en el tratamiento.
El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, destaca el protagonismo de las células no cancerosas en la respuesta a la terapia y abre la puerta a una estrategia de oncología de precisión basada en la diversidad de mecanismos de sensibilidad y una acción más personalizada.
En este trabajo, que ha contado con el apoyo del Instituto de Salud Carlos III y la Asociación Española Contra el Cáncer (TuMICC project, Junior Clinician Fellowship), los investigadores han analizado muestras de 30 pacientes con cáncer de colon y recto avanzado -antes y después de someterse a quimioterapia-, validando los resultados en modelos de ratón. Para hacerlo, se han utilizado técnicas desarrolladas en el campo de la geología aplicadas a las muestras biológicas.
Según explican Alexandre Calon, jefe del Laboratorio de Investigación traslacional en microambiente tumoral del IMIM-Hospital del Mar y líder del estudio, y Jenniffer Linares, primera autora del estudio y miembro del citado laboratorio, «se analizó la acumulación de platino en tejidos tumorales de pacientes e in vitro, en células cancerosas y sanas derivadas de pacientes».
En concreto, mediante la técnica LA-ICP-MS (Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry) -utilizada en geología y que permite identificar la localización espacial de diferentes metales, incluido el platino-, «se estudiaron muestras tumorales parafinadas de pacientes con cáncer de colon y recto que recibieron tratamiento con quimioterapia basada en platino». Paralelamente, señalan los investigadores, se realizó ICP-MS (inductively coupled plasma-mass-spectrometry) en células cancerosas y sanas provenientes de tumores de colon para comprobar la absorción de platino al nivel celular.
Con este trabajo, apuntan Linares y Calon, «se ha podido comprobar que el platino se acumula de forma muy destacada en las células sanas que rodean al tumor, en especial en los fibroblastos, las células que contribuyen a la creación de tejidos». Además, esta acumulación se mantiene durante largos periodos de tiempo, «más de dos años después de la finalización del tratamiento».
Dos años posteriores tras el tratamiento
Tras analizarse muestras de cáncer de colon que habían sido obtenidas en diferentes tiempos después del tratamiento con platino, se observó que el patrón de acumulación de este fármaco en las células sanas se reproducía en todas las muestras analizadas, encontrándose hasta 2 años después de haberse finalizado el tratamiento.
Esta acumulación genera, a su vez, la activación de determinados genes vinculados a una mala respuesta al tratamiento con quimioterapia y a la progresión tumoral, y asociados a la activación de la vía de TGF-β en los fibroblastos, «los cuales una vez activados estimulan a las células tumorales que han sobrevivido a la quimioterapia a progresar de nuevo».
Según Calon, «la activación de los fibroblastos por el oxaliplatino puede generar mecanismos de resistencia a la misma quimioterapia». Respecto a si son los resultados esperados, Linares y Calon apuntan que «por muchos años la investigación de la resistencia a los tratamientos oncológicos se ha enfocado en el estudio de las células cancerosas. El hecho de observar una mayor acumulación del oxaliplatino en células no cancerosas es sorprendente y destaca la importancia de las células sanas que están dentro del tumor, específicamente de los fibroblastos asociados al cáncer, como causantes de la progresión tumoral y la resistencia a la quimioterapia».
Actualmente, no se dispone de marcadores predictivos de respuesta a la quimioterapia en cáncer de colon y recto. Sin embargo, el trabajo ha permitido comprobar que los niveles de otra proteína, la periostina en muestras de pacientes con cáncer de colon son un indicador de actividad de TGF-β en los fibroblastos y funcionan como un buen marcador de resistencia a la quimioterapia basada en platino.
Así, la respuesta a la quimioterapia era mala en aquellas personas en las que los niveles de periostina eran elevados antes de recibir las primeras dosis o en aquellos que eran bajos, pero se disparaban después del tratamiento. Asimismo, se comprobó que en los modelos de ratón que tenían niveles más altos de esta proteína, el tratamiento contra el tumor pierde efectividad.
Linares destaca que «hemos descubierto un mecanismo de resistencia al oxaliplatino y un marcador de esta resistencia en pacientes con cáncer de colon y recto». Un hecho que demuestra, según Calon, que hay que tener en cuenta el entorno del tumor a la hora de desarrollar los tratamientos contra el cáncer. «Las quimioterapias se evalúan en relación con su efectividad sobre las células cancerosas, no sobre las células sanas que forman el microambiente tumoral, que protege al tumor». Para Clara Montagut, jefa de sección de tumores gastrointestinales del Hospital del Mar e investigadora del CiberONC, este estudio es un paso importante para entender por qué el tratamiento de quimioterapia no funciona igual en todos los pacientes con cáncer, y poder prevenir o revertir la resistencia a la quimioterapia.
El siguiente paso crítico será desarrollar estrategias farmacológicas que actúen sobre la célula cancerosa y modulen el microambiente a favor de la eliminación del tumor».
Abril 29/2023 (Diario Médico) – Tomado de Oncología – Novedosos datos en ‘Nature Communication’ Copyright Junio 2018 Unidad Editorial Revistas, S.L.U.
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