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Especialistas del CONICET sientan bases para explorar estrategias terapéuticas para la ataxia de Friedreich, un trastorno degenerativo cuyo principal síntoma es la dificultad para coordinar los movimientos.
En estudios in vitro, especialistas del CONICET dieron un paso adelante en la búsqueda de estrategias que podrían servir para “corregir” proteínas que por ser defectuosas causan la ataxia de Friedreich.
Se trata de una enfermedad genética para la cual todavía no hay cura, pero sí medicamentos que se usan de forma paliativa y que se caracteriza por el daño progresivo del sistema nervioso, una cardiomiopatía hipertrófica y otros síntomas. Los resultados de la investigación se publicaron en Biotechnology and bioengineering.
“Este trabajo fue una primera prueba de concepto con respecto a una idea que estamos manejando en el laboratorio que es que se pueden estabilizar proteínas defectuosas de la ataxia de Friedreich para que recuperen sus formas funcionales en el ambiente celular y en el contexto de complejos multiproteicos.
Es que las proteínas no ‘viven’ solas sus vidas, sino que forman complejos entre varias”, indica Javier Santos, director del estudio e investigador del CONICET en el Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional (iB3) dependiente de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
Los autores y autoras del estudio emplearon un sistema llamado “Ribosome display” que permitió seleccionar de un universo enorme de proteínas aquellas con mayor afinidad para unirse a frataxinas que son las proteínas que causan la ataxia de Friedreich cuando son defectuosas.
En estudios in vitro (dentro de células humanas en cultivo), el equipo de investigación comprobó que una proteína, llamada Affi_224, tenía capacidad para unirse a frataxinas y modular hasta cierto punto su estabilidad, movilidad interna y su función. “Si bien esta proteína no logró estabilizar a las frataxinas como hubiéramos querido, alcanzó para comprobar la prueba de concepto, es decir, nos indica que esta metodología podría servir para identificar moléculas terapéuticas con mayor afinidad”.
“Por otra parte pudimos demostrar que Affi_224 no afecta las actividades de enzimas o proteínas que están asociadas al metabolismo mitocondrial. Esto es muy importante porque en la ataxia de Friedreich se registran alteraciones en las mitocondrias que son las fábricas de energía de las células y en este sentido la idea es identificar moléculas terapéuticas que no interfieran con ese proceso clave para la vida”, indica María Florencia Pignataro, becaria postdoctoral de la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación (Agencia I+D+i) en el grupo de Santos y primera autora del trabajo.
“Nuestra idea es usar este tipo de estrategia para estabilizar variantes defectuosas (patogénicas) de proteínas que aparecen no solo en ataxia de Friedreich sino también en otras enfermedades poco frecuentes. Si bien el delivery de estas proteínas es complejo, es posible pensar en estrategias que involucren ‘variantes Troyanas’ que son proteínas con secuencias especiales que les permiten atravesar membranas celulares”, afirma Santos.
El laboratorio de Santos también está centrado en otra prueba de concepto basada en nanoanticuerpos. “Estas moléculas son pequeñas y muy poco o nada inmunogénicas, y muy, pero muy estables. Creemos que podemos ingenierizarlas para volverlas muy afines a las frataxinas defectuosas con el propósito de corregir su función. También estamos trabajando en esta línea de investigación”, señala Santos.
Los laboratorios de Santos y de Itatí Ibañez, investigadora del CONICET en el Instituto de Química, Física de los Materiales, Medio Ambiente y Energía (INQUIMAE-UBA-CONICET), ya seleccionaron y están caracterizando una veintena de nanoanticuerpos.
Del trabajo también participaron María Georgina Herrera y Natalia Brenda Fernández, del CONICET y del iB3; Hernán Gustavo Gentili, del iB3; Martín Aran, del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA,
Referencia:
Pignataro, M. F., Herrera, M. G., Fernández, N. B., Aran, M., Gentili, H. G., Battaglini, F., & Santos, J. (2023). Selection of synthetic proteins to modulate the human frataxin function. Biotechnology and Bioengineering, 120(2), 409-425.
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