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El estudio del genoma de 1 148 casos, coliderado por españoles, afina el pronóstico de los pacientes: algunos sobreviven sin tratamiento.
El análisis de los genomas de 1 148 pacientes con leucémica linfática crónica (LLC) ha permitido identificar más de 100 nuevos genes implicados en la enfermedad y definir un total de 8 grupos (hasta ahora eran dos) de enfermos con diferente pronóstico, lo que en adelante guiará con mayor precisión a los investigadores básicos y clínicos para mejorar las estrategias de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.
El estudio, publicado en Nature Genetics, se ha realizado bajo la coordinación del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) -Hospital Clínic y la Universidad de Barcelona, la Universidad de Oviedo y el Centro de Investigación Biomédica en Red de enfermedades oncológicas (CIBERONC); Dana-Farber Cancer Institute, Broad Institute del MIT y Harvard University, de Boston, y la Ulm University de Alemania. Sumando esfuerzos, y financiación, a lo largo de los últimos 4 años han logrado nada menos que completar el mapa de alteraciones genómicas de la LLC.
Para entender bien este estudio hay que remontarse a otro publicado en 2011 en Nature, que fue resultado del trabajo de un grupo de investigadores de distintos centros y universidades españolas, en el que se recogió la secuenciación del genoma completo de pacientes con LLC y se identificaron mutaciones que aportaron nuevas claves sobre la enfermedad. Ese trabajo representó la primera contribución de España al Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC), el mayor proyecto de investigación contra el cáncer de la historia y en el que participaron científicos de 11 países para secuenciar los 50 tipos de cáncer más importantes. Este estudio lo dirigieron Elias Campo, jefe del grupo Patología molecular de las neoplasias linfoides del Idibaps e investigador del CIBERONC, y Carlos López-Otín, de la Universidad de Oviedo. El trabajo tuvo tanta trascendencia científica y social que se presentaron los resultados en el Ministerio de Ciencia e Innovación, en Madrid, del que entonces era titular Cristina Garmendia.
“Aquel estudio fue fruto de la tecnología de la época: se acababan de desarrollar las técnicas de secuenciación y lo que hicimos fue secuenciar el genoma completo de 4 pacientes, un trabajo que entonces llevaba de 2 a 5 meses por paciente y mucho dinero para poder hacerlo. De ahí salieron las primeras mutaciones, pero relativas únicamente a esos 4 pacientes”, precisa Campo, que también es co-autor del estudio que ha publicado Nature Genetics.
En 2015, más de 60 investigadores de distintos centros españoles, lograron secuenciar los genomas de las células normales y tumorales de hasta 506 pacientes de LLC e identificaron 60 genes claves cuyas mutaciones provocan el desarrollo del tumor y, por primera vez, se incluyó también como causa de esta leucemia mutaciones en zonas del lado oscuro del genoma o ADN basura. Los resultados se publicaron en Nature, en un artículo que firmaron científicos del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica (LLC), entre ellos Campo y López-Otín y Xose S. Puente (como primer firmante).
Pasados seis años, Campo dice sobre este estudio de 2015 que “secuenciando el ADN de más de 500 pacientes vimos que la variabilidad era extraordinariamente alta, que cada uno tenía perfiles muy diferentes. Y que los más frecuentes se daban en un 15 % de ellos. Como había tantas mutaciones, a través de estudios estadísticos entendimos que para sacar conclusiones teníamos que secuenciar al menos más de 1.000”. Las secuenciaciones de muestras de los 506 pacientes se realizaron en el Centro Nacional de Análisis Genómico en Barcelona y el consorcio tardó en hacerlas y analizarás cerca de cinco años. Estas revelaron que cada tumor había acumulado unas 3 000 mutaciones, aunque solo unas pocas contribuyen al desarrollo tumoral, mientras que el resto solían estar relacionadas con el envejecimiento.
En 2018, un equipo de investigadores del Idibaps, del grupo de Campo, desveló por primera vez el epigenoma completo de la LLC, en un estudio que se publicó en Nature Medicine. Proporcionó un mapa en alta resolución de las funciones del genoma y supuso una nueva aproximación a la investigación molecular del cáncer. “En ese se analizó, en concreto, las proteínas y modificaciones alrededor del ADN”, indica Campo.
Y hoy ve la luz en Nature Medicine lo que ha dado de sí el estudio de más de 1 100 pacientes, que ha tenido por objetivo proporcionar un catálogo prácticamente completo de todas las alteraciones genómicas que causan la LLC y sus subtipos moleculares. Campo informa de que, junto con investigadores de Harvard, unieron toda la información relativa a la muestra de pacientes y la analizaron con nuevas técnicas informática de big data. “Hay nuevos sistemas de lectura del ADN para acceder a regiones que en los primeros estudios no existían y que, junto a una muestra tan grande, tienen un poder estadístico muy potente”, destaca Campo. Pone, a modo de ejemplo, que en los primeros estudios había un 15-20 % de pacientes para los que no había explicación y ese grupo, con este nuevo estudio, se ha reducido a únicamente el 1 %.
El impacto en clínica vendrá derivado, a su juicio, de que, al hallar explicación de las mutaciones, en la práctica totalidad de los pacientes se podrán diseñar tratamientos dirigidos a esas alteraciones (dianas).
«Ahora hay más finura»
Destaca asimismo que este estudio ha permitido identificar hasta 8 grupos de riesgo (subtipos de LLC) con diferente pronóstico, de peor a mejor, Cuando antes solo eran 2. “Ahora hay más finura”, declara Campo.
El grupo de más riesgo tendría una supervivencia de pocos años y requeriría más intensidad en el tratamiento y el seguimiento; y el de menos, son pacientes con una vida tan normal como si no tuvieran enfermedad y, por tanto, requieren un seguimiento periódico pero no intenso y pueden no recibir ningún tratamiento, lo que implica evitarles posibles efectos adversos.
Al precisar mejor las causas de la LLC otra ventaja será una búsqueda mejor orientada de nuevas terapias, más precisas para cada paciente.
¿Sirve en LLC la CAR-T ARI-0001?
Preguntado Campo acerca del CAR-T ARI-0001 desarrollada por el Clínic/Iidbaps, que se está estudiando en pacientes con leucemia linfática aguda mayores de 25 años, explica que esa terapia se diseñó por primera vez para la LLC (crónica) y que, de hecho, algunos enfermos que responden mal a otras terapias son tratados, a modo de estudio, con el. “Pero los resultados no son tan buenos como en la aguda porque los de la crónica son pacientes mayores en los que, a causa del envejecimiento, el sistema inmune no responde tan bien”.
Campo asegura no conocer otra enfermedad con un grado de estudio genético tan alto con la LLC, y admite que lograr financiación para hacerlo es muy difícil. El proyecto de la LLC empezó en 2010, con financiación del Ministerio de Ciencia y, ocho años después, tomó el relevo la Fundación “La Caixa”, que aportó un millón de euros al estudio, cuyos resultados han visto la luz en Nature Genetics. Este trabajo ha sido posible también gracias a la financiación de los National Institutes of Health (NIH) y del Broad/IBM Resistance Research Project, con el apoyo del CIBERONC.
Con él han identificado hasta 202 genes (109 de los cuales son los “nuevos”, aportados por este último estudio) que, cuando están mutados, pueden conducir a la aparición y progresión de la enfermedad.
“El nuevo mapa nos permitirá comparar las características genómicas de los nuevos pacientes con los datos de pacientes con perfiles genéticos similares y conocer cuál ha sido su evolución y respuesta a los tratamientos», apunta Iñaki Martín-Subero, co-autor principal del estudio, jefe del grupo Epigenómica biomédica del Idibaps e investigador del CIBERONC.
Los investigadores que han participado en este estudio, además, para que la información sea aprovechada por la comunidad científica, han transformado su mapa con los diferentes subtipos de LLC en un portal web interactivo.
Este estudio también ha estado liderado por Gad Getz, del Broad Institute del MIT; Catherine Wu, del Dana-Farber Cancer Institute y la Harvard Medical School, y Stephan Stilgenbauer, de la Universidad de Ulm de Alemania. Y los primeros coautores del estudio son Ferran Nadeu y Martí Duran-Ferrer, del Idibaps y el CIBERONC; Binyamin A. Knisbacher, del Broad Institute del MIT; Ziao Lin, de Harvard, y Cynthia K. Hahn, del Dana-Farber Cancer Institute y el Broad Institute del MIT.
5 casos por cada 100 000 habitantes en Occidente
La leucemia linfática crónica (LLC) es un tipo de cáncer de la sangre y es el tipo de leucemia más frecuente en el
mundo occidental (que no en Asia), con una incidencia en torno a los 5 casos por cada 100 000 habitantes y año, ha informado el Idibaps. Se caracteriza por un aumento en el número de linfocitos B, un tipo de glóbulo blanco, que puede detectarse de forma accidental en una analítica rutinaria.
La LLC puede tener un crecimiento lento y de buen pronóstico o rápido y agresivo. El conocimiento de las alteraciones moleculares que provocan esta evolución tan distinta podría permitir conocer el pronóstico de una manera precoz. Estudios previos habían proporcionado fragmentos de un mapa de la LLC, cada uno centrado en tipos particulares de pacientes o con datos limitados.
agosto 15/2022 (Diario Médico)
Referencias Bibliográficas:
- Knisbacher, B. A., Lin, Z., Hahn, C. K., Nadeu, F., Duran-Ferrer, M., Stevenson, K. E., … & Getz, G. (2022). Molecular map of chronic lymphocytic leukemia and its impact on outcome. Nature Genetics, 1-11.
- Puente, X. S., Pinyol, M., Quesada, V., Conde, L., Ordóñez, G. R., Villamor, N., … & Campo, E. (2011). Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature, 475(7354), 101-105.
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