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Los fagos, virus que pueden infectar y matar a las bacterias, se perfilan como aliados de los antibióticos frente a los microorganismos multirresistentes.
Mucho antes de que la covid lo cambiara todo, otra peligrosa amenaza microbiológica comenzó a gestarse: la de las bacterias resistentes a los fármacos. El avance silencioso de estas superbacterias amaga hoy con echar por tierra múltiples avances médicos y complicar hasta la más sencilla de las intervenciones quirúrgicas.
Sin embargo, un aliado inesperado podría venir en nuestra ayuda desde el universo microscópico que nos rodea. Los fagos, los virus que infectan a las bacterias, están demostrando que también pueden ser un arma clínica contra este enemigo común.
Aunque resulte paradójico, en vez de causarla, unos virus podrían ayudarnos a combatir la próxima pandemia.
«Existe una necesidad cada vez mayor de contar con alternativas y complementos a los antibióticos y algunos investigadores y clínicos estamos peleando para impulsar la terapia fágica, el uso terapéutico de los fagos, que no son nuevos, sino que se conocen desde la segunda década del siglo XX», explica Pilar García, investigadora del Instituto de Productos Lácteos de Asturias (IPLA-CSIC) y líder de la Red Española de Bacteriófagos y Elementos Transductores (Fagoma).
Aunque tiene más de un siglo de historia, la idea de emplear virus contra bacterias quedó relegada en Occidente -no así en la antigua URSS y los países de su influencia- por el descubrimiento de los antibióticos, que tenían un mayor espectro de acción y podían caracterizarse más fácilmente.
Pero el progresivo aumento de las resistencias bacterianas ha hecho que esta línea de investigación reemerja.
Las bacterias multirresistentes causan hoy en día más de un millón de muertes anuales en todo el mundo, y las previsiones de futuro son aún más aciagas. «Necesitamos nuevas herramientas y una solución para pacientes que, a día de hoy, no tienen otra alternativa», continúa García. Y los fagos y sus derivados nos ofrecen importantes ventajas a tener en cuenta, subraya.
En primer lugar, son capaces de reconocer y destruir incluso a las cepas bacterianas más resistentes a los fármacos. ¿Por qué? Porque las vías que emplean los virus para infectar a las bacterias son distintas al modo de acción de los antibióticos. Por tanto, las resistencias a los medicamentos no suponen una barrera para los fagos.
Además, son específicos. Generalmente se dirigen a una especie, a veces incluso a una única cepa, de modo que permiten eliminar sólo aquellas bacterias que nos interesan, respetando al resto de microorganismos que componen nuestra microbiota.
Inofensivos para nuestro organismo
No tienen tampoco la capacidad de infectar a los humanos, por lo que resultan inofensivos para nuestro organismo. De hecho, vivimos habitualmente con ellos. Tenemos fagos en nuestra piel, en nuestro intestino, en la vejiga… «Allí donde hay bacterias, hay fagos. Y en una proporción mucho mayor. Se estima que a nuestro alrededor hay un promedio de 10 veces más virus que bacterias», apunta María del Mar Tomás, microbióloga del Hospital Universitario de A Coruña, investigadora experta en fagos del Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC) y miembro de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC).
La terapia fágica también se autodosifica. Como agentes infectivos, los fagos secuestran la maquinaria celular de las bacterias diana para multiplicarse y seguir diseminándose. Pero se ven obligados a detener su actividad cuando ya no encuentran nuevos hospedadores que parasitar.
Una baza clave es que los fagos se pueden manipular, apunta, a través del correo electrónico, Sabrina Green, fundadora del Grupo TAILOR en Houston (Estados Unidos), una iniciativa que pretende acercar la terapia fágica a los pacientes.
Antes de aplicar un tratamiento se puede aprovechar su actividad biólogica y «entrenar un cóctel de fagos» para que sea más efectivo como terapia, subraya la especialista. Así, mediante experimentos en el laboratorio, es posible lograr que estos virus evolucionen en la dirección deseada, lo que, por ejemplo, permite optimizar su capacidad de matar a la bacteria o anticiparse y limitar los posibles mecanismos bacterianos de resistencia, «algo que no se puede hacer con los antibióticos».
Otra ventaja importante es que los fagos están por todas partes. Los virus bacterianos son las entidades biológicas más abundantes y los predadores dominantes en la biosfera. Están en lo más alto de la pirámide social de los microbios. Según las estimaciones del Fagoma, se calcula que se producen 1 030 infecciones al día -si lo escribiéramos tendríamos que poner un 1 seguido de 30 ceros-, lo que confiere a estos agentes «un valor fundamental en la evolución de los ecosistemas naturales».
Se encuentran en el suelo, en las plantas, en el mar, en una alcantarilla…»Las aguas residuales son, de hecho, una fuente muy rica de bacteriófagos. Hay bastantes posibilidades de encontrar en ellas fagos, al menos frente a los patógenos más comunes que tenemos en nuestra sociedad», apunta Pilar Domingo-Calap, investigadora del Instituto de Biología Integrativa de Sistemas de Valencia y experta en la identificación y uso de fagos.
Precisamente en una alcantarilla se encontró un fago que ha ayudado recientemente a una mujer belga a recuperarse de una infección en la pierna por la bacteria Klebsiella neumoniae que se había vuelto resistente a todos los fármacos. La paciente, superviviente del atentado terrorista que en 2016 mató a 35 personas en Bruselas, no tenía alternativa terapéutica hasta que la administración de una terapia combinada de fagos y antibióticos consiguió erradicar por completo la infección.
También fue una combinación de antibióticos y un fago lo que salvó a un estadounidense de 56 años aquejado de una infección por Mycobacterium chelonae. Tras más de un año sufriendo las consecuencias de la infección y la toxicidad del tratamiento con antibióticos, la terapia experimental consiguió solventar el problema.
«Se ha visto en varios casos que administrando en combinación fagos y antibióticos la eficacia es mayor. Se produce un efecto sinérgico, porque el fago lo que muchas veces consigue es resensibilizar a la bacteria frente a los antibióticos, hacerla de nuevo vulnerable a su efecto. Para adaptarse al fago, la bacteria tiene que modificar ciertos mecanismos y eso puede acabar con sus resistencias a los antibióticos», señala María del Mar Tomás, que formó parte del equipo que recientemente trató en el Hospital Virgen Macarena de Sevilla a un paciente afectado por Pseudomonas aeruginosa multirresistente.
En combinación
En España, también se ha tratado con terapia fágica un caso de infección por Mycobacterium abscessus y se están llevando a cabo ensayos clínicos con la participación de varios hospitales frente a microbios resistentes, como Staphylococcus aureus. En la mayoría de los casos, no se utiliza un único virus como terapia, sino que lo habitual es preparar un cóctel de fagos, lo que permite reducir el riesgo que la bacteria diana desarrolle resistencias frente a la terapia.
A día de hoy, en España, la utilización de fagos está restringida a un uso compasivo, es decir, se emplea únicamente cuando no existen otras alternativas para el paciente, como último recurso.
Pero desde la red Fagoma reivindican la necesidad de impulsar y regular específicamente la aplicación clínica de estas terapias, «que pueden ser la solución para pacientes con infecciones por bacterias resistentes y que necesitan una solución personalizada».
Por las características particulares del tratamiento, es difícil encuadrar las investigaciones con fagos dentro de los protocolos establecidos para la licencia de los fármacos convencionales, por lo que los expertos en este campo reclaman una regulación específica. En ese sentido, señalan el ejemplo de Bélgica, uno de los pocos países que en Europa ha regulado el empleo de la terapia fágica. El país ha incluido el tratamiento en el marco regulatorio de la fórmula magistral. Se considera una especie de terapia personalizada dentro de esta figura regulatoria, con sus protocolos específicos, lo que ha permitido impulsar y agilizar su utilización en los hospitales belgas.
«Todos los días me escriben familias que están desesperadas», señala Pilar Domingo-Calap, cuyo equipo busca, entre otras líneas de investigación, una terapia fágica efectiva para pacientes de fibrosis quística afectados por M. abcessus. La Federación Española de Fibrosis Quística ha iniciado una campaña de recogida de fondos para financiar el proyecto.
Además de los afectados por esta enfermedad rara, en la que es común el desarrollo de infecciones crónicas, también podrían beneficiarse especialmente de esta terapia los afectados por infecciones osteoarticulares, que a menudo experimenta una respuesta insuficiente a los antibióticos, y cualquiera que sufra una infección grave por el problema creciente de las bacterias multirresistentes, señalan los especialistas consultados.
A cada virus su ‘diana’
Actualmente, el principal problema que pueden tener los fagos es la complejidad de dar con el virus específico para una diana, «que estos no reconozcan las bacterias o no lleguen al sitio concreto donde tienen que actuar, pero es un campo en crecimiento constante. Tenemos las herramientas para conocer cada vez mejor de forma genómica y proteómica tanto a las bacterias como a los fagos, y cuanto mejor las conozcamos, mayores serán las posibilidades de tener éxito», subraya Tomás.
«Estamos en un momento clave», coincide Roberto Vázquez, investigador del Departamento de Biotecnología de la Universidad de Gante. Desde Bélgica, este científico trabaja en una línea de investigación que supone dar un paso más en el uso de la terapia fágica, ya que no implica la utilización de fagos, sino de derivados de estos virus -los denominados enzibióticos-, cuya capacidad para eliminar bacterias también se ha demostrado.
«Los enzibióticos como las endolisinas tienen una estructura modular, tienen distintas partes que son como piezas de Lego con las que puedes jugar. Nuestro objetivo es desarrollar plataformas tecnológicas que nos permitan barajar esos módulos y combinarlos para encontrar exactamente la composición más efectiva para combatir una bacteria concreta», explica Vázquez.
«Es un campo muy interesante y muy prometedor. Tenemos que seguir trabajando porque las estimaciones sobre las resistencias a los antibióticos cada vez son más catastrofistas. Necesitamos soluciones».
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