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Estudios con distintas especies de animales sugieren que existe una relación entre el comer menos y el vivir más. Sin embargo, aún no se comprenden claramente los mecanismos moleculares a través de los cuales la restricción calórica puede proteger contra ciertas enfermedades e incrementar la longevidad.
Nuevas pistas tendientes a ayudar a dilucidar este misterio aparecen en un artículo que publicó en la revista Aging Cell, el equipo del Centro de Investigaciones de Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la FAPESP, en septiembre pasado.
Mediante la realización de experimentos «in vitro» e «in vivo», los científicos observaron que una reducción del 40 % en las calorías de la dieta aumenta la capacidad de las mitocondrias (los orgánulos celulares encargados de producir energía) para captar calcio en ciertas situaciones en las cuales el nivel de este mineral en el medio celular se encuentra patológicamente elevado. En el cerebro, esto puede ayudar a evitar la muerte de neuronas asociada a enfermedades tales como el alzhéimer, el párkinson y la epilepsia, y también accidentes cerebrovasculares (ACV), entre otras afecciones.
“Más que promover las ventajas de comer poco, nuestro objetivo consiste en entender los mecanismos que hacen que el hecho de no excederse en la ingestión de calorías sea mejor para la salud. Esto puede apuntar nuevos blancos rumbo al desarrollo de fármacos contra diversas afecciones”, comentó Ignacio Amigo, el autor principal del artículo.
Esta investigación se realizó en el Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), en Brasil, durante el posdoctorado de Amigo, con el apoyo de la FAPESP y bajo la supervisión de la profesora Alicia Kowaltowski.
De acuerdo con la explicación del investigador, el calcio es una molécula que participa en el proceso de comunicación entre las neuronas. Sin embargo, enfermedades tales como el alzhéimer pueden causar una sobre activación de los receptores para el neurotransmisor glutamato en las neuronas, lo que redunda en una entrada excesiva de iones de calcio a las células. A esta condición se la conoce con el nombre de: excito toxicidad, y puede causar daños e incluso la muerte de neuronas.
Con el objetivo de verificar el efecto de la restricción calórica en una condición de excito toxicidad, los científicos del Redoxoma compararon dos grupos de ratones. El grupo de control recibió alimento en abundancia durante 14 semanas y, al final del experimento, exhibía un exceso de peso. El otro grupo experimental, durante ese mismo lapso de tiempo, recibió alimento en cantidades controladas, con una reducción calórica del 40 %.
“Calculamos cuántas calorías promedio ingerían los animales de control diariamente, y a los demás les dimos un 40 % menos. El peso de estos no bajó y estaban sanos, pero le agregamos a su alimentación algunas vitaminas y minerales cuyos niveles quedarían por debajo de lo ideal debido a la disminución de la cantidad de comida”, comentó Amigo.
El primer test consistió en inyectarles a los animales una sustancia llamada ácido kaínico, una molécula análoga al neurotransmisor glutamato y con un efecto similar (induce el ingreso de calcio a las neuronas), pero más persistente. En ratones, esta droga puede provocar convulsiones y daños o la muerte de células neuronales. En laboratorio, se la utiliza para mimetizar la epilepsia.
“Les aplicamos una dosis pequeña, para no matarlos. De todos modos, los roedores del grupo de control sufrieron convulsiones. En tanto, los ratones sometidos a la restricción calórica permanecieron en buenas condiciones”, comentó Amigo.
Según el investigador, estudios anteriores habían demostrado que es posible proteger el cerebro contra los daños que provoca el exceso de calcio al inducir un incremento de la captación de ese mineral a través de las mitocondrias.
“Decidimos entonces verificar in vitro si era eso lo que estaba ocurriendo en nuestro modelo. Aislamos los orgánulos del cerebro de ratas, también comparando entre roedores que comieron a discreción y los que fueron sometidos a la restricción del 40% de las calorías. A medida que íbamos agregando calcio en el medio, fue posible observar que la captación era mayor en las mitocondrias del grupo que ingirió menos calorías”, comentó.
Para develar los mecanismos
El paso siguiente consistió en observar qué sucedería al tratar a las mitocondrias aisladas de ambos grupos con la droga ciclosporina, sabidamente capaz de inducir un aumento de la captación de calcio. Mientras que los orgánulos del grupo de control pasaron efectivamente a captar una mayor cantidad de este mineral, los del grupo sometido a la restricción permanecieron iguales, es decir que la diferencia que se había observado en el test anterior desapareció.
“El blanco de la ciclosporina en la mitocondria es conocido: esta droga inhibe la acción de una proteína llamada ciclofilina D. Cuando esto ocurre, este orgánulo pasa a captar más calcio”, explicó Amigo.
No obstante, se realizaron análisis que revelaron que los niveles de la proteína ciclofilina D eran iguales en ambos grupos de ratas. Los investigadores decidieron entonces avaluar la concentración de otras proteínas que podrían interferir en la acción de la ciclofilina D en el organismo.
“Descubrimos que la restricción calórica indujo un aumento de los niveles de una proteína llamada SIRT3, que es capaz de modificar la estructura de la ciclofilina D. Ella remueve un grupo acetilo de la molécula –en un proceso conocido como des acetilación– y esto inhibe la actividad de la ciclofilina D, haciendo así que las mitocondrias capten más calcio y se vuelvan insensibles a la ciclosporina”, explicó Amigo.
Tal como ya se había observado en trabajos de otros grupos, el equipo del Redoxoma notó también que en las mitocondrias del grupo sometido a la restricción hubo un aumento de algunas enzimas antioxidantes, tales como glutatión peroxidasa y glutatión reductasa, y un incremento de la actividad de la enzima superóxido dismutasa (SOD). Según los científicos, tales resultados sugieren un aumento de la capacidad cerebral para afrontar el estrés oxidativo, una condición que participa en la génesis de diversas enfermedades degenerativas.
La restricción calórica y sus efectos metabólicos y de señalización celular han constituido el enfoque de muchos estudios del grupo de Kowaltowski en el IQ-USP, realizados en el marco de un Proyecto Temático que cuenta con el apoyo de la FAPESP. Según la investigadora, estos nuevos hallazgos deben abrir una nueva línea de investigación en su laboratorio.
“Datos preliminares sugieren que la alteración en el transporte de calcio mitocondrial inducida por la restricción calórica puede ocurrir también en otros tejidos y no solo en el cerebral, con distintas repercusiones. Parece ser algo importante y pretendemos investigarlo mejor”, comentó.
A juicio de Amigo, las proteínas cuya actividad se alteró debido a la intervención nutricional durante el actual estudio constituyen potenciales blancos que podrían explotarse en el tratamiento de enfermedades en las cuales existe una pérdida neuronal por excito toxicidad.
Referencia:
David, C.E.B., Lucas, A.M.B., Cunha, P.L.O. et al.: Calorie restriction changes lipidomic profiles and maintains mitochondrial function and redox balance during isoproterenol-induced cardiac hypertrophy. J Physiol Biochem (2022). https://doi.org/10.1007/s13105-021-00863-4
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