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Las alteraciones del pH provocadas por el ácido estomacal inducen una mayor expresión del gen ACE-2 y hacen que las células se vuelvan más susceptibles a la infección causada por el nuevo coronavirus.
Trastornos digestivos tales como el reflujo gastroesofágico y el síndrome de Barrett pueden estar asociados a un riesgo incrementado de muerte por la COVID-19, según sugiere estudio apoyado por la FAPESP y dado a conocer en la plataforma medRxiv, aún sin revisión por pares.
Según los autores del mismo, la agresión al esófago, causada por el ácido estomacal induciría en el tejido un incremento de la expresión del gen ACE-2, responsable de codificar a la proteína a la cual el nuevo coronavirus se une para ingresar en las células humanas. De este modo, las células esofágicas se volverían más susceptibles a la infección provocada por el SARS-CoV-2.
“Nuestros datos sugieren que la alteración del pH del tejido esofágico podría promover un aumento de la carga viral en esos pacientes”, declara Helder Nakaya, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo (FCF-USP), en Brasil, y coordinador de la investigación.
Nakaya comenta que este descubrimiento se produjo azarosamente, cuando su alumno de doctorado Leandro Jiménez y otros investigadores de su equipo analizaban datos del transcriptoma (el conjunto de moléculas de ARN expresadas en un tejido) de portadores del síndrome de Barrett. Esta enfermedad, considerada como una complicación crónica del reflujo gastroesofágico, se caracteriza por la existencia de alteraciones en el revestimiento del esófago, que se vuelve similar al tejido que reviste el intestino.
Estos primeros análisis del estudio se concretaron mediante la aplicación de técnicas de bioinformática con datos extraídos del repositorio público Gene Expression Omnibus (GEO). Por ende, los hallazgos aún no tenían relación con la infección causada por el nuevo coronavirus.
“Notamos en los pacientes con esófago de Barrett un aumento en la expresión de ACE-2 y también alteraciones en vías de señalización relacionada con la regulación del pH intracelular. Surgió así la sospecha de que células sometidas a un pH ácido serían más susceptibles al SARS-CoV-2”, comenta Nakaya, quien integra el Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID) –un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP con sede en la USP de Ribeirão Preto– y también la Plataforma Científica Pasteur-USP.
Mediante una colaboración con Pedro Moraes-Vieira, docente del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp) y coautor del artículo, se realizaron experimentos in vitro con el objetivo de poner a prueba esta hipótesis.
Se dispusieron cultivos de monocitos humanos –células de defensa presentes en la sangre– en medios con distintos grados de acidez e incubados con el SARS-CoV-2. El pH de cada grupo experimental varió de 7,4 (considerado normal para la sangre) hasta 6. Análisis realizados al cabo de 24 horas mostraron que las células cultivadas en el medio más ácido eran las que exhibían una mayor expresión de ACE-2 y también una mayor carga viral.
El experimento se concretó en el Laboratorio de Estudios de Virus Emergentes (Leve), de nivel 3 de bioseguridad, que se encuentra bajo la administración de José Luiz Proença Módena, docente del IB-Unicamp, quien también suscribe el artículo.
Evidencias clínicas
El paso siguiente consistió en analizar datos de dos cohortes de pacientes hospitalizados debido a complicaciones asociadas con el COVID-19, 551 de la ciudad Manaos, en el estado de Amazonas, y 806 en São José do Rio Preto, en el estado de São Paulo– y verificar si existía efectivamente una asociación entre la severidad de la enfermedad y los trastornos gástricos preexistentes. Esta parte del trabajo se concretó en colaboración con investigadores de la Fundación de Medicina Tropical Doctor Heitor Vieira Dourado y de la Faculdad de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp).
“Al entrar en el hospital, a todos los pacientes se les pregunta sobre los medicamentos que suelen tomar. Consideramos como portadores de trastornos digestivos a aquellos que dijeron hacer uso continuo de fármacos del tipo de los inhibidores de la bomba de protones [omeprazol, pantoprazol y similares], capaces de suprimir la secreción del ácido gástrico”, explica Nakaya.
“Es importante remarcar que estos medicamentos sirvieron únicamente como una referencia para que pudiésemos detectar qué pacientes sufrían problemas gástricos antes de contraer la COVID-19. Los fármacos en sí mismos no tienen ninguna relación con el agravamiento de la infección. Tampoco sabemos si las personas con síntomas leves de COVID-19 y que tomaban dichos medicamentos estarían sujetas a un mayor riesgo de muerte.”
Mediante un análisis estadístico multivariante, en el cual los resultados se ajustaron a los efectos de eliminar la influencia de factores tales como la edad superior a los 60 años y otras comorbilidades, los investigadores arribaron a la conclusión de que los pacientes con problemas en el aparato digestivo asociados a la acidez estomacal estaban sujetos a dos veces más riesgos de tener que ser internados en Unidades de Terapia Intensiva (UTI) y tres veces más riesgos de morir que los demás.
“Nuestros resultados sugieren que algunos problemas gástricos pueden erigirse como un factor de riesgo hasta ahora desconocido para el agravamiento de la COVID-19. No obstante, deberán realizarse nuevos estudios para confirmar estos hallazgos”, afirma Nakaya.
Otra hipótesis que se plantea en el artículo es la que indica a que el deterioro pulmonar causado por el SARS-CoV-2 y el consiguiente detrimento de la oxigenación del organismo podrían derivar en una acidificación de la sangre y en un aumento de la expresión de ACE-2.
“Es posible que la acidosis en la sangre de algunos pacientes con la COVID-19 grave empeore el cuadro de la enfermedad, aumentando los niveles de ACE-2 y facilitando la entrada de SARS-CoV-2 a las células humanas. La propia hipoxia puede contribuir en la regulación de ACE-2”, dicen los autores.
La investigación también contó con el apoyo de la FAPESP a través de ayudas concedidas a André Fujita (USP), Paola Minoprio (USP) y Maurício Lacerda Nogueira (Famerp).
“Es un trabajo sumamente interesante y que abre nuevas perspectivas para la comprensión de los factores concernientes a la gravedad de la COVID-19. Debe subrayarse que también muestra la importancia de los estudios colaborativos en múltiples instituciones. Los hallazgos de Manaos y de São José do Rio Preto se obtuvieron independientemente y son reproducibles. Esto dota de credibilidad y solidez a las conclusiones”, comenta Nogueira.
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