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Un estudio de proteínas en células humanas para determinar los mecanismos por los cuales el SARS-CoV-2 cambia la actividad celular en las células infectadas, descubrió por primera vez que las células infectadas con el virus exhiben filopodia, extensiones fibrosas en forma de brazos, que pueden explicar la rápida propagación viral a través del cuerpo.
El estudio cuantitativo fue realizado por un equipo internacional de investigadores y se basa en un nuevo “plano” publicado previamente de las 332 proteínas humanas que interactúan con 27 proteínas virales de SARS-CoV-2.
En una extensión del plano, los científicos evaluaron todas las proteínas humanas que exhibieron cambios en la fosforilación. La fosforilación, la adición de un grupo fosfato a una proteína por una clase de enzima llamada quinasas, desempeña un papel fundamental en la regulación de la mayoría de los procesos celulares, incluida la producción del citoesqueleto, la función de las proteínas, la comunicación de célula a célula, el crecimiento celular y la muerte celular. Los científicos superpusieron esta nueva información de fosforilación en la versión interactiva del mapa de interacción proteína-proteína que había sido publicado anteriormente.
El equipo determinó que 40 de las 332 proteínas humanas que interactúan con el SARS-CoV-2 estaban fosforiladas significativamente de manera diferencial en las células infectadas con el SARS-CoV-2. Además, identificaron 49 quinasas humanas, de un total de 518, que mostraron cambios, ya sea regulación positiva o regulación negativa en su actividad de fosforilación. Las quinasas más fuertemente secuestradas incluyen la caseína quinasa II (CK2), las quinasas dentro de la ruta de la quinasa p38/MAP (p38/MAPK), las quinasas dependientes de la ciclina (CDK) y la fosfatidilinositol 5-quinasa (PIKFYVE), todas las cuales se encuentran dentro de un conjunto de vías de señalización celular. Debido a que las quinasas poseen ciertas características estructurales, son objetivos muy farmacológicos con más de 500 compuestos disponibles comercialmente o en desarrollo.
El equipo trianguló los cambios en la fosforilación a objetivos específicos de proteína quinasa e identificó 87 fármacos y compuestos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), en ensayos clínicos o desarrollo. Sobre la base de una revisión sistemática inicial de estos compuestos, los investigadores identificaron siete agentes, principalmente compuestos anticancerígenos y antiinflamatorios, que demostraron actividad antiviral en experimentos de laboratorio: silmitasertib, gilteritnib, MAPK13-IN-1, SB203580, ralimetinib, apilimod y dinaciclib.
Curiosamente, mientras estudiaban el impacto del SARS-CoV-2 sobre CK2 mediante imágenes de alta resolución de células infectadas por el virus, los investigadores encontraron filopodios ricos en actina que contienen proteínas virales. El CK2 humano y la proteína N viral se encontraron colocalizados dentro de los filopodios, lo que sugiere que el SARS-CoV-2 secuestra CK2 y lo coopta para crear estas protuberancias en forma de tentáculo que hacen agujeros en sus células vecinas. Por el contrario, otros virus, incluidos vaccinia, ébola y marburg, se apoderan del citoesqueleto de la célula huésped para promover la salida y la rápida propagación de célula a célula. Sin embargo, en las células infectadas con SARS-CoV-2, los filopodios exhiben tentáculos y ramas más largos, lo que permite una transmisión más agresiva que algunas otras infecciones virales.
“La clara visualización de la extensa ramificación de la filopodia aclara una vez más cómo la comprensión de la biología de la interacción virus-huésped puede iluminar los posibles puntos de intervención en la enfermedad”, dijo Nevan Krogan, Ph.D., director del Instituto de Biociencias Cuantitativas (QBI) en la Facultad de Farmacia de la Universidad de California en San Francisco, investigador principal de los Institutos Gladstone e investigador principal del estudio. “Nuestro método, basado en datos para el descubrimiento de medicamentos, identificó un conjunto nuevo de drogas que tiene un gran potencial para combatir la COVID-19, ya sea por sí mismas o en combinación con otros medicamentos, y estamos ansiosos por ver si ayudarán a poner fin a esta pandemia”.
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