En la esclerosis lateral amiotrófica, como en otros trastornos neurodegenerativos, determinados agregados proteicos se han considerado desde hace tiempo como rasgos distintivos patológicos, sin que esté todavía claro si son la causa real de la enfermedad. De hecho, en repetidas ocasiones, la reducción de esa agregación se ha mostrado ineficaz como estrategia terapéutica.

En estudio publicado en Nature, un equipo de investigadores ha puesto en práctica un novedoso enfoque, denominado mutagénesis profunda, para estudiar todas las mutaciones posibles de una proteína. Los investigadores se centraron en TDP-43, una proteína que se agrega en las neuronas motoras de prácticamente todos los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica. Así, crearon más de 50 000 mutaciones de TDP-43 y realizaron un seguimiento de su toxicidad sobre células de levadura. Los científicos descubrieron que las formas mutantes que se agregaban, de hecho, eran menos tóxicas que otras versiones de la proteína que, en lugar de agregarse, formaban unas inusuales especies líquidas en dichas células.

Todavía no se ha establecido si la agregación de TDP-43 también actúa como protectora en células y neuronas de mamíferos, lo que abriría la puerta a enfoques terapéuticos completamente nuevos.

noviembre 03/2019 (neurologia.com)

Artículo de referencia:

Bolognesi B, Faure AJ, Seuma M, Schmiedel JM, Tartaglia GG, Lehner B.: The mutational landscape of a prion-like domain. Nat Commun 2019; 10: 4162

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