La nanopartícula asociada al anticuerpo y combinada con anti-HER2, refuerza el efecto antitumoral. Se basa en un anticuerpo que bloquea la proteína gasdermina, relacionada con un mal pronóstico.
nanoparticulas_0El desarrollo de la primera nanomedicina basada en el uso de un anticuerpo dirigido a bloquear la proteína intracelular gasdermina B (GSDMB), relacionada con mal pronóstico en tumores de mama HER2+, abre una nueva vía de actuación para procesos de este subgrupo de mayor agresividad y resistencia, debido a su potencialidad para reducir el tamaño tumoral o la metástasis, según un trabajo que acaba de ser publicado en Clinical Cancer Research,  coordinado por Gema Moreno Bueno, jefa del Laboratorio de Investigación Traslacional de la Fundación MD Anderson España, y Ángela Molina Crespo, investigadora posdoctoral de la Universidad Autónoma de Madrid, en colaboración con el grupo del Laboratorio de María José Alonso, de la Universidad de Santiago de Compostela.

Reducción significativa

Tras la caracterización in vitro y su paso al modelo animal, se ha observado que esta terapia dirigida con nanopartículas era altamente específica de los tumores HER2 gasdermina positivos. Además de presentar escasa toxicidad, reducía el tamaño tumoral y la metástasis de mama a pulmón, explica Moreno. Además, después de diferentes visualizaciones se observó que el tamaño tumoral se reducía significativamente solo en aquellos ratones tratados con nanoterapia, indica Molina, quien subraya que la investigación se ha centrado en el desarrollo tecnológico y validación de la primera nanoterapia basada en el uso de anticuerpos dirigidos a proteínas intracelulares.

En ensayos previos y en colaboración con el equipo del Centro de Investigación Biomédica en red (CiberONC), del que también forma parte la investigadora del Anderson, se han analizado varias series de tumores en los que se relacionaba sobreexpresión de gasdermina B a una menor respuesta al tratamiento con trastuzumab. Se estima que un 60 por ciento de las mujeres con cáncer de mama sobreexpresan la proteína HER2 y son precisamente éstas las que muestran mayor resistencia a los tratamientos anti-HER2, como el trastuzumab.

El equipo lleva años trabajando con la proteína gasdermina B y su asociación a no respuesta en cáncer de mama HER2+. Descrita por este grupo y con datos publicados en 2014 y 2016, se demostró que estaba sobreexpresada por amplificación en tumores HER2 y que su alteración en estos tumores se asocia con un subtipo tumoral más agresivo, por lo que no responden a terapia, de lo que se desprende que gasdermina B es un marcador de resistencia a terapias anti-HER2.

Estos resultados de identificación de biomarcadores han dado paso a otro de los nuevos objetivos: concretar terapias que palien o bloqueen, de alguna manera, estos biomarcadores de agresividad. Se trata del diseño de estrategias, solas o en combinación con moléculas anti-HER2, que puedan utilizarse en los tumores más adversos, reduciendo la toxicidad, considera Moreno.

Según Molina, la nanomedicina está en auge porque, en principio, reduce los efectos secundarios. Es capaz de acumular más fármaco en una nanopartícula (que se asemeja a un liposoma) y, entonces, reducir la toxicidad. Una forma de actuación es dirigirlo contra el tumor, de modo que el fármaco se va a liberar en el tumor y no en el resto del organismo, lo que otorga más especificidad.

Para el diseño del tratamiento, la nanomedicina era la aproximación adecuada, pero con una limitación: básicamente todas las nanoterapias utilizadas, algunas de ellas aprobadas en cáncer como el TDM1 que se utilizan en tumores HER2, se dirigen a proteínas que se localizan en la membrana o superficie de las células tumorales.

El primer obstáculo es que gasdermina B es intracelular, no se expresa en la membrana, en la superficie. La solución: diseñar un anticuerpo bastante específico, lo que planteó el reto de llevar a cabo una nanomedicina utilizando un anticuerpo contra una proteína citoplásmica. Este obstáculo se vence diseñando unas nanomoléculas, partículas recubiertas de ácido hialurónico, porque esto lo hace biocompatible con el organismo. Y con una ventaja: el ácido hialurónico tiene como receptor en la membrana una proteína, la CD44, que está muy elevada en tumores en humanos, detalla Moreno. Las partículas resultantes, analizadas por Molina, sobre todo de toxicidad, así como de biodistribución, se asociaron al anticuerpo anti-gasdermina B, repitiéndose estudios de toxicidad y bioquímica.

Otro de los siguientes objetivos, después de la metástasis pulmonar, es la cerebral

Una de las novedades de esta terapia, según la investigadora de la Universidad Autónoma de Madrid, es que el anticuerpo no se ha modificado. Muchas de las nanomedicinas que utilizan anticuerpos se modifican. Y en este caso no. Este segundo punto es importante y se basa en que conocíamos, por datos experimentales, que el anticuerpo reconoce a la proteína. Al no modificar el anticuerpo, las posibilidades de actuación son mayores.

Sola o en combinación

Confirmada la biodisponibilidad y la no toxicidad de las nuevas partículas desarrolladas, empezaron los diseños basados en su potencialidad para reducir el tamaño tumoral o la metástasis pulmonar derivada del cáncer de mama. La nanopartícula es un liposoma con ácido hialurónico y el anticuerpo asociado: el antigasdermina B. En sí misma es capaz de reducir el tamaño tumoral en aquellos tumores que expresan la poteína gasdermina. Además, cuando la nanopartícula asociada al anticuerpo se combina con trastuzumab, el efecto es mayor sobre las células tumorales, lo que significa que se puede usar sola o en combinación con terapias anti-HER2, indica Moreno.

Pasos para avanzar en la dirección correcta

El resultado de las investigaciones de este grupo de trabajo es, básicamente, el uso de un tratamiento basado en nanoterapia que provoca la muerte celular de forma selectiva, administrado mediante inyección intraperitoneal en el modelo animal, con un mínimo de dos semanas, aunque cada modelo necesitaría su adaptación. Existen datos, derivados de otras terapias, con la administración intravenosa, aunque se ha observado que la eficacia es menor.

Sin embargo, Gema Moreno y Ángela Molina, consideran que son necesarios más esfuerzos en el hecho de que antes de decidir qué tratamiento va a recibir el enfermo, analizar genéticamente lo máximo posible para poder seleccionar el tratamiento más específico. Por ello, es fundamental el mayor conocimiento de la biología de un tumor.

El siguiente paso para intentar aumentar la efectividad de estas partículas es reforzarlas con la combinación de otros agentes terapéuticos que se usen de forma habitual, como trastuzumab o citotóxicos, así como llegar a la metástasis cerebral, que es uno de los grandes problemas de los tumores de mama HER2, señala Moreno. Los nuevos proyectos también contemplan también probar los PDX, que podrían ofrecer un dato clave: después de la administración de esta estrategia, cuánto se reducen las resistencias en HER2 positivo.

setiembre 17/2019 (Diario Médico)

septiembre 18, 2019 | Dra. María Elena Reyes González | Filed under: Farmacología, Investigaciones, nanotecnología, Neoplasias, Oncología | Etiquetas: , , |

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