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Alrededor del 80 % de los casos de cáncer de mama en mujeres jóvenes con edades entre los 20 y los 35 años puede tener su causa en mutaciones somáticas, alteraciones genéticas existentes en las células mamarias sin origen hereditario. Esto fue lo que se constató en el marco de un estudio realizado en el Centro de Investigación Traslacional en Oncología (LIM 24) del Instituto del Cáncer de Estado de São Paulo (Icesp), en Brasil, con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo -FAPESP.
El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común entre mujeres -se estiman 59 mil nuevos casos en Brasil en 2018- y lo padecen fundamentalmente aquéllas que tienen más de 50 años y que ya se encuentran cursando la menopausia.
No obstante, en el 4,5 % de los casos la enfermedad acomete a mujeres jóvenes, de entre 20 y 35 años de edad. Al tener un diagnóstico más difícil, y como es poco esperable, en esos casos el tratamiento comienza normalmente cuando la enfermedad ya se encuentra en un estadio más avanzado, por eso su tasa de mortalidad es más alta que entre las mujeres mayores.
En los resultados de este estudio, publicado en la revista Oncotarget, cobran relieve los dos factores más importantes en el cáncer de mama: el factor hereditario, cuando la persona hereda una mutación genética de sus padres que la predispone a padecer cáncer, y las mutaciones somáticas que se producen en las células de las mamas en el transcurso del tiempo.
“Estudiamos este segundo factor y descubrimos que también es el más común entre las mujeres jóvenes con cáncer de mama, aunque poco se sabe de él”, dijo Maria Aparecida Koike Folgueira, investigadora de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP) y una de las autoras del artículo, producto del estudio doctoral de Giselly Encinas, realizado con beca de la FAPESP. Este trabajo contó con la colaboración de investigadores del Icesp, de la FMUSP, del Instituto Brasileño de Control del Cáncer (IBCC), del Ontario Institute for Cancer Research (Canadá) y de la University of Toronto (Canadá).
En este estudio se analizaron los casos de 79 pacientes del Icesp y del IBCC con menos de 36 años y diagnosticadas con cáncer de mama. Trece de ellas (el 16,4 %) exhibían mutaciones germinativas en los genes BRCA1 y 2, que son alteraciones cuya base es la herencia genética. Se identificaron también otros genes mutantes heredados menos comunes que el BRCA1 y el 2.
Entre los tumores no hereditarios, de ocho (con expresión positiva de receptores de estrógenos, es decir, del subtipo luminal) se secuenció el exoma -la parte del genoma en donde se ubican los genes que codifican proteínas- y se los integró para su análisis a otras 29 muestras luminales existentes en otros bancos de datos.
“Entre todos los tumores que acometen a las pacientes jóvenes, el 25 % corresponde a cánceres de mama. Éste también es el tipo más común entre las jóvenes. Existen pocos estudios en esta área. Mientras que existen 2 mil tumores de mama secuenciados y disponibles en bancos de datos, tan solo habían sido caracterizados 29 tumores (del subtipo luminal) que acometen a mujeres jóvenes. Nuestro grupo secuenció otros ocho y analizamos los datos junto a los otros 29 existentes”, declaró Koike Folgueira.
Con el análisis de los datos, el equipo estableció informaciones importantes sobre el cáncer de mama causado por mutaciones somáticas en mujeres jóvenes. Koike Folgueira explica que las células mamarias proliferan especialmente con cada ciclo de ovulación -proliferan y entran en apoptosis (la muerte celular)-, lo que hace que tengan mayores probabilidades de pasar por mutaciones azarosas.
“Más del 40 % de los casos estudiados exhibía mutaciones somáticas en genes que codifican proteínas de reparación del ADN, es decir que el surgimiento del cáncer fue producto de un problema en algún sistema de reparación del ADN, que se originó en las propias células de las mamas y no fue heredado”, dijo Koike Folgueira.
BRCA1 y BRCA2
Las mutaciones se producen constantemente, ya sea por la vía del metabolismo celular o por la de la duplicación de las células (la replicación del ADN), entre otras causas. Tan es así que le compete a una enzima específica -la ADN polimerasa- la creación de dos cadenas de ADN idénticas partiendo de una sola molécula de ADN original. Pero puede que ésta no sea demasiado fiel a la copia y genere así errores en tales replicaciones.
Para que el error de la ADN polimerasa no siga adelante, existe también un sistema de reparación del ADN y, de acuerdo con el estudio realizado en el Icesp, el 43 % de los casos de cáncer de mama entre mujeres jóvenes se relaciona con mutaciones en genes de este sistema.
“Si las células proliferan bastante, tienen mayores probabilidades de pasar por mutaciones azarosas, y es esto lo que parece ocurrir en los casos que estudiamos”, dijo Koike Folgueira.
Este problema es parecido al de los casos de mutaciones genéticas hereditarias, entre los cuales son más comunes las alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Éstos se tornaron conocidos mundialmente en 2013, cuando la actriz estadounidense Angelina Jolie anunció que se había sometido a una mastectomía bilateral luego de descubrir mediante un estudio basado en la secuenciación genética que padecía un riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama.
“Los genes BRCA1 y BRCA2 codifican proteínas importantes que participan en la reparación del ADN. Cuando este sistema no funciona, ese ADN se torna proclive a padecer mutaciones, y la acumulación de las mismas genera células alteradas, neoplásicas, que pueden desencadenar el cáncer”, dijo Koike Folgueira.
Además de verificarse que la herencia genética no constituye la causa principal del cáncer de mama entre las mujeres jóvenes, en este estudio se constató que alrededor del 50 % de los tumores exhibe mutaciones somáticas patogénicas en genes que controlan la transcripción génica y, por consiguiente, la síntesis proteica, que es más problemática debido a que constituye una función al respecto de la cual se hace más difícil afirmar si se encuentra o no asociada a la enfermedad.
“En el estudio encontramos también mutaciones patogénicas en genes asociados a la regulación positiva de la transcripción génica en el 54 % de los tumores”, dijo la investigadora.
Para Koike Folgueira, si bien este descubrimiento no altera por el momento el tratamiento y la atención de la población de mujeres jóvenes, surge como un indicador.
“La reparación de ADN es sumamente importante, y uno de los tratamientos contra el cáncer de mama metastásico, con inhibidores de la enzima PARP, por ejemplo, se destina a pacientes con mutaciones germinativas en BRCA1 y BRCA2. Existen estudios clínicos en marcha tendientes a evaluar si este tratamiento puede también beneficiar a pacientes que exhiben mutaciones somáticas en otros genes de reparación más allá de BRCA1 y BRCA2. Éste sería el caso de alrededor del 40 % de las pacientes jóvenes con cáncer de mama luminal”, dijo Koike Folgueira.
Este descubrimiento también abre el camino de nuevas líneas de investigación. “Es una indicación importante que la mayoría de los casos no responda a cuestiones hereditarias. De todos modos, se mantiene el interrogante acerca de si son efectivamente mutaciones somáticas azarosas. Desde que nacemos estamos expuestos a todo, ¿no es cierto? El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres y uno de los motivos de esto puede residir en que las células proliferan bastante, con lo cual las probabilidades de que surjan errores aumentan”, declaró la investigadora.
octubre 1/2018 (dicyt.com)
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