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Un grupo de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad de Barcelona ha descrito el mecanismo de unión de la amantadina con el canal iónico M2 de la cubierta vírica, un proceso fundamental en la infección y la replicación del virus de la gripe A.
Un equipo de investigación de la Universidad de Barcelona ha descrito el mecanismo de acción de la amantadina -un fármaco con actividad antiviral- para bloquear el canal M2 del virus de la gripe A y frenar el proceso de infección vírica. El estudio, publicado en la Journal of the American Chemical Society, está elaborado por un equipo dirigido por los profesores Javier Luque y Santiago Vázquez, junto con Salomé Llabrés y Jordi Juárez-Jiménez, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB).
Durante la infección del virus, la proteína M2 de la cubierta viral actúa como un canal iónico que facilita la entrada de protones (H +) en el interior del virus y la posterior replicación del genoma vírico en la célula infectada. La amantadina, que tiene como diana el canal M2 del virus, bloquea el flujo iónico de protones e impide el proceso de infección y de replicación del virus de la gripe A. Sin embargo, la aparición de virus mutantes resistentes a los fármacos ha reducido progresivamente la eficacia de los medicamentos antigripales.
En el artículo, el equipo científico describe cómo es el mecanismo de unión del fármaco en la cepa salvaje y el mutante V27A del canal M2 del virus de la gripe A. «El nuevo estudio identifica el mecanismo de unión del amantadina el canal M2, un proceso que tiene como característica principal un cambio en la orientación de la amantadina en el interior del canal, y la adopción de un modo de unión que impide que el canal M2 haga su función: transportar protones hacia el interior del virus», explica el profesor Luque.
Este proceso de interacción con el fármaco es un proceso especialmente sensible en el mutante V27A, que es resistente a la amantadina. «Los resultados evidencian que la mutación V27A cambia completamente el proceso de interacción de la amantadina, que adopta una unión diferente en la cepa salvaje. Esto provoca una disminución muy grande de la afinidad del fármaco y explica que pierda su capacidad de inhibición», detalla Luque, director del Grupo de Biología Computacional y Diseño de Fármacos de la Universidad de Barcelona.
El trabajo también describe en primicia que los contraiones son componentes clave para estabilizar el tipo de unión de la amantadina en el interior del canal M2. La participación de los contraiones en la unión confiere una estabilización electrostática adicional, que dificulta la salida del fármaco del canal y aumenta, por tanto, la actividad inhibidora.
En trabajos anteriores, el equipo de la UB había diseñado, sintetizado y evaluado farmacológicamente compuestos para bloquear el canal mutante V27A, pero con diversa eficacia. El mecanismo de acción descrito ahora aporta una explicación ante esta diversidad en la respuesta farmacológica y abre perspectivas para diseñar fármacos con actividad antiviral para la cepa resistente -por ejemplo, compuestos con más superficie hidrofóbica que los empleados para la cepa salvaje-, una línea de trabajo que está desplegando con éxito el equipo de Vázquez, del Departamento de Farmacología, Toxicología y Química Terapéutica.
El protocolo experimental del nuevo trabajo ha combinado métodos de simulación molecular -para identificar los determinantes moleculares de la acción del fármaco- con la síntesis y evaluación farmacológica de nuevos compuestos diseñados a partir del mecanismo de unión. Para abordar la alta complejidad del sistema estudiado, también se han aplicado técnicas de simulación avanzadas y los recursos proporcionados por el Barcelona Supercomputing Center (BSC), mediante el supercomputador Marenostrum, y el apoyo de un proyecto Partnership for Advanced Computing in Europe ( Prace).
En el futuro más inmediato, el equipo científico centrará las líneas de trabajo en el estudio del mecanismo de unión de la amantadina en el canal mutante S31N -el canal prevalente en las cepas actuales del virus de la gripe- y en el exploración de posibilidades para diseñar compuestos multidiana, más efectivos en la actividad antiviral.
diciembre 20/2016 (diariomedico.com)
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