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Tomas Lindahl, Paul Modrich y Aziz Sancar han sido galardonados con el Premio Nobel de Química 2015 por haber descrito, de forma independiente, los mecanismos de reparación del ADN que permiten salvaguardar la información genética.
Hacia 1970 se creía que el ADN era una molécula muy estable, pero Tomas Lindahl, del Instituto Francis Crick y el Laboratorio Clare Hall, en Hertfordshire (Reino Unido), demostró que el ADN se descompone a un ritmo que haría imposible cualquier tipo de vida. Esta constatación le llevó al hallazgo de un mecanismo, conocido como reparación por excisión de bases, que se encarga de contrarrestar en todo momento el colapso del ADN.
En sus experimentos, Lindahl realizó una búsqueda de enzimas de reparación en ADN bacteriano. Pudo apreciar una de las debilidades químicas del ADN: la citosina pierde con facilidad un grupo amino, y esto puede conducir a la alteración de la información genética. La citosina siempre se empareja con la guanina pero, cuando el grupo amino desaparece, el resto dañado tiende a emparejarse con adenina. De esta manera, el defecto tiene vía libre para perpetuarse y la mutación aparecerá la siguiente vez que el ADN se replique.
Enzimas glicosilasas
El científico sueco dedujo que la célula debe contar con algún tipo de protección frente a las alteraciones descritas. Y así lo demostró: identificó una enzima bacteriana que retira del ADN los restos dañados de las citosinas y publicó sus hallazgos en 1974.
En los siguientes 35 años, Lindahl descubrió y examinó a fondo múltiples proteínas implicadas en la reparación del ADN y, poco a poco, fue construyendo la imagen molecular completa de las funciones de reparación por excisión de bases, un proceso en el que las enzimas glicosilasas constituyen el primer paso. En 1996 recreó este proceso de reparación en humanos «In vitro».
Aziz Sancar, de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos), describió el mecanismo de reparación por excisión de nucleóticos, que es el que emplean las células para reparar el daño producido por la radiación ultravioleta. La célula también se vale de este mecanismo para corregir los efectos de las sustancias mutagénicas.
Sancar inició sus estudios intrigado por la forma en que reaccionaban las bacterias al exponerlas a dosis letales de radiación UV: podían recuperarse repentinamente si se las iluminaba con luz azul visible. En 1976 logró clonar el gen que codifica la enzima que repara el ADN dañado por UV, la fotoliasa, y también consiguió que las bacterias produjesen esta enzima de forma masiva.
La acción de la fotoliasa depende de la luz, pero hay otro sistema que funciona en la oscuridad. Sancar estudió la maquinaria molecular de este mecanismo, lo que le permitió identificar, aislar y caracterizar tres enzimas bacterianas clave, codificadas por los genes uvrA, uvrB y uvrC. Estas tres enzimas son capaces de identificar el daño inducido por UV para, a continuación, realizar dos incisiones en la hebra de ADN (una en cada lado de la parte dañada). Por último, se produce la retirada de un fragmento de 12-13 nucleótidos que contiene la zona lesionada.
Metilación
Finalmente, Paul Modrich, del Howard Hughes Medical Institute y la Universidad de Duke, en Durham, Estados Unidos, expuso cómo se corrigen los errores que se producen cuando se replica el ADN durante la división celular, que es lo que se conoce como reparación de los errores de emparejamiento. La existencia de este engranaje reduce hasta mil veces la frecuencia de aparición de errores durante la replicación del ADN.
Modrich inició su andadura científica investigando diversas enzimas que afectan al ADN: la ADN ligasa, la ADN polimerasa y la enzima de restricción Eco RI. Un poco más tarde volcó su atención en la metilasa Dam.
Otro científico, Matthew Meselson, se especializó de forma paralela en la metilación del ADN. Decidieron unir sus fuerzas y crearon un virus con diversos errores de emparejamiento en su ADN. Cuando el virus infectaba bacterias, éstas corregían la hebra de ADN que carecía de grupos metilo. Modrich y Meselson llegaron a la conclusión de que este sistema de reparación es un proceso natural que corrige los errores que ocurren cuando el ADN se está copiando, reconociendo la hebra defectuosa por su estado no metilado.
Modrich recreó «In vitro» y con gran detalle este complejo sistema de reparación y publicó sus resultados en 1989. Al igual que Lindahl y Sancar, también estudió la versión humana de toda esta maquinaria.
La Academia Sueca de Ciencias considera que el trabajo de estos tres científicos ha sido fundamental para conocer mejor el funcionamiento de la célula y desarrollar, entre otras cosas, nuevos tratamientos oncológicos.
octubre 8/2015 (Diario Médico)
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