Elevados niveles de p21 en células T reducen específicamente el lupus eritematoso sistémico (LES). No comprometería las defensas inmunológicas del organismo.

Los tratamientos habituales del lupus eritematoso sistémico (LES) se orientan a la supresión global del sistema inmunitario, con los consiguientes efectos secundarios. De ahí que un objetivo clave en la investigación de nuevas estrategias para esta enfermedad autoinmune crónica sea hallar dianas terapéuticas sin comprometer las defensas frente a agentes patógenos externos o tumores.

Un grupo de científicos del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC, coordinados por Dimitrios Balomenos, ha identificado un mecanismo que establece las bases para diseñar esas nuevas estrategias, que actúen de forma selectiva sobre las células autoinmunes.

El trabajo, que se publica en “Scientific Reports“, cuenta con la colaboración del profesor Carlos Martínez-A., del CNB, y se ha realizado en el marco del consorcio de grupos investigadores Medicina Individualizada Traslacional en Inflamación y Cáncer (Mitic), coordinado por el profesor Melchor Álvarez de Mon, de la Universidad de Alcalá de Henares y financiado por la Comunidad de Madrid.

El trabajo demuestra que la expresión de la proteína p21 en linfocitos T reduce la enfermedad en un modelo murino, al actuar sobre el estado de activación de las células de memoria. En la respuesta inmunológica normal, los linfocitos T, que coordinan las respuestas a los agentes externos, evolucionan a células T de memoria para garantizar una eficaz defensa en futuras infecciones.

Expresión causante
En los pacientes con autoinmunidad se generan células T de memoria autorreactivas. Los autores del trabajo, que partieron de la hipótesis de que estas células T autoinmunes poseen un comportamiento diferencial, han identificado la expresión de p21 como la molécula responsable de la diferencia.

La proteína p21 es conocida por su papel como inhibidor del ciclo celular en cáncer, pero se le atribuyen también otras funciones relacionadas con el sistema inmunitario. Inspirados por trabajos previos sobre el papel de esta molécula en el sistema inmunitario -sobre todo en el que Balomenos, y Martínez-A., en colaboración con Manuel Serrano del CNIO, publicaron hace una década en “Nature Medicine”, donde se definía el papel de p21 como protector de la autoinmunidad-, los científicos sobreexpresaron el gen p21 en los linfocitos T de ratones propensos al lupus.

El aumento en la expresión de p21 disminuyó el número y la activación de las células T de memoria autorreactivas, y minimizó la enfermedad autoinmune sin afectar a las células de memoria dirigidas a agentes externos.

Además de revelar que p21 es un supresor de la activación de la memoria autoinmune y, por tanto, de esta enfermedad, el trabajo plantea el concepto de que se puede tratar el LES sin alterar la función normal del sistema inmune. Además, profundiza en el mecanismo por el cual la molécula p21 ejerce su función en las células T autoinmunes, una contribución que puede ofrecer nuevas alternativas terapéuticas para el lupus y otras enfermedades inmunológicas.

De hecho, según comenta Balomenos a DM, su equipo también indagará en la posible implicación de la proteína en esclerosis múltiple y en sepsis.

Desde un punto de vista clínico, la primera aplicación terapéutica del hallazgo sería el diseño de una terapia génica que module las células T de los pacientes, pero, según Balomenos, el desarrollo de una estrategia de este tipo se vislumbra a largo plazo.

Más factible resulta dirigirse a determinada diana en la ruta de activación donde p21 actúe como inhibidor; en la identificación de ese mecanismo concentra ahora sus esfuerzos el grupo de Balomenos.
febrero 27/2015 (Diario Médico)

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