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Un paso clave en la comprensión de la lucha por la superioridad entre genes mutados y normales podría conducir al desarrollo de nuevas terapias para combatir la leucemia, según un equipo de investigadores de la Universidad de Birmingham y la Universidad de Newcastle, en Reino Unido. Su trabajo, publicado en Cell Reports (doi.org/10.1016/j.celrep.2014.08.024), analizó la leucemia mieloide aguda para entender por qué las células leucémicas no son capaces de desarrollarse normalmente en células sanguíneas maduras.
Las células madre de la médula ósea generan miles de millones de diferentes células sanguíneas cada día, un proceso que se asemeja a una línea de producción con genes que actúan como reguladores para controlar cada paso de la formación de la sangre. La leucemia surge cuando los reguladores de codificación del ADN en las células madre se alteran por una mutación.
Cuando se produce una mutación en los genes reguladores pertinentes, el orden finamente equilibrado de la línea de producción se interrumpe con consecuencias drásticas. Entonces, se produce una reacción en cadena, alterándose la función de otros reguladores en el proceso, de forma que las nuevas células ya no se convierten en células sanguíneas normales, sino que las células leucémicas se multiplican y comienzan a hacerse cargo del cuerpo.
«Este tipo de leucemia en particular se caracteriza por una mutación en un gen que produce un regulador alterado. Es decir, uno que no se genera normalmente y se comporta de una manera diferente. El efecto de reacción en cadena de una mutación es enorme», explica la profesora Constanze Bonifer, de la Universidad de Birmingham.
El equipo demostró que este regulador anormal apaga cientos de otros genes, muchos reguladores en sí mismos. Como consecuencia de la drástica alteración de la línea de producción, no se produce la formación normal de la sangre sino que se generan células leucémicas.
«Entender cómo operan estos reguladores es esencial. Como todas las células contienen dos copias de cada gen, una de la madre y otra del padre, estas células leucémicas tienen un gen mutado y otro sin cambios que podría hacer de regulador normal», concreta Bonifer.
Células «confundidas»
«Lo que ocurre en la célula leucémica es fundamentalmente una batalla por la supremacía entre los dos reguladores, con el mutado ganando gran parte del tiempo. Esto se ve agravado por el regulador normal, que trata de compensar la derrota, y al hacerlo cambia la salida de genes que, de otro modo, no quedarían afectados por el regulador anormal. Sencillamente, el resultado es un verdadero desastre. Las células están confundidas y no pueden convertirse en células sanguíneas maduras», agrega.
El equipo identificó que la eliminación del regulador mutado permitió que las células reanudaran su comportamiento normal y la línea de producción volviera a su proceso normal. «Este regulador alterado reprograma miles de genes. Si su orientación puede revertir los cambios que está provocando en la línea de producción celular, entonces apuntaría en última instancia hacia nuevas vías para un tratamiento más preciso de la leucemia», adelanta.
Por su parte, el profesor Olaf Heidenreich, de la Universidad de Newcastle, agrega que saber que se puede restaurar la función normal de esta línea de producción da una esperanza real, aunque reconoce que es mucho más fácil de hacer en el laboratorio que en el cuerpo humano.
«Ahora sabemos cómo funciona y podemos estudiar cómo dispensar inhibidores a esos reguladores mutados», afirma Heidenreich, quien lidera la próxima investigación dirigida a convertir este «revolucionario» descubrimiento en terapias que podrían proporcionar nuevas formas de luchar contra la leucemia.
septiembre 19/2014 (JANO.es)
Anetta Ptasinska,Salam A. Assi,Natalia Martinez-Soria,Maria Rosaria Imperato,Jason Piper,Constanze Boniferemail.Identification of a Dynamic Core Transcriptional Network in t(8;21) AML that Regulates Differentiation Block and Self-Renewal.Cell Reports.Sept 18, 2014
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