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Investigadores identifican un factor de transcripción que bloquea la proliferación de células leucémicas.
Investigadores han desarrollado, gracias a la información genética inicialmente descubierta en estudios de la mosca de la fruta, una estrategia terapéutica que detiene una forma agresiva y mortal de leucemia en modelos de laboratorio de la enfermedad. Los resultados de la investigación, que se publicaron en Journal of Clinical Investigation, podrían abrir la puerta al desarrollo de terapias clínicas que bloqueen los microARN y, de ese modo, ayudar a tratar la leucemia mielógena aguda (LMA).
«Hemos demostrado por primera vez en ratones trasplantados con LMA humana el potencial terapéutico de la focalización microARN para mejorar significativamente las terapias actuales», señala H. Leighton Grimes, investigador principal y científico en las divisiones de Inmunobiología y Hematología Experimental/Biología del Cáncer en el Hospital de Niños de Cincinnati.
«Este trabajo prueba que un avance en el concepto de las terapias de ARN capaces de bloquear los microARN que desencadenan recaída de LMA», agrega. Alrededor del 70 % de las personas con LMA responden inicialmente a la quimioterapia estándar, pero, desafortunadamente, las tasas de supervivencia de cinco años varían entre un 15 y un 70 %, dependiendo del subtipo de LMA.
Uno de los grandes objetivos de los investigadores en el campo de la leucemia es aumentar el número de pacientes con recaída de LMA agresivo susceptibles de recibir un trasplante de médula ósea, la única terapia curativa para la recaída de LMA. Ocurre, no obstante, que muchos pacientes no responden suficientemente bien a la quimioterapia para luego realizar ese procedimiento; debido, fundamentalmente, a la presencia de un subconjunto de células de LMA que reactiva la enfermedad.
En su estudio, los autores probaron una forma particularmente agresiva de recaída de LMA impulsada por genes Hox. Las proteínas del cáncer alimentadas por los genes Hox (en particular, el llamado Hoxa9, procedente de la mosca de la fruta «Drosophila») da lugar a un subtipo de LMA con muy mal pronóstico.
Los científicos estudiaron inicialmente unas moléculas que se conocen como factores de transcripción y que activan los genes, específicamente dos factores de transcripción: Hoxa9 (que activa los genes) y Gfi1 (un represor transcripcional), que compitien entre sí para determinar el destino de las células.
Posteriormente, descubrieron que Hoxa9 y Gfi1 también pugnaban por el control de la transformación de las células que causan leucemia. Se sabía que Hoxa9 desempeñaba un papel importante en la transformación de las células para convertirlas en leucémicas. Lo que Grimes y sus colegas han descubierto es que Gfi1 es capaz de cancelar este efecto, probablemente mediante la represión de los genes diana clave que Hoxa9 debe activar para continuar con el proceso de la leucemia.
Específicamente, Gfi1 compite con Hoxa9 por el control de dos microARN (miR- 21 y miR-196b). Los microARN son pequeñas hebras de código genético que afinan la producción de proteínas a partir de ARN mensajero (ARNm), que transmiten información genética del ADN a las células. En el caso de miR-21 y miR-196b, los científicos encontraron que estos microARN alimentan la producción de células de iniciación de la leucemia que pueden desencadenar una recaída de LMA agresivo en ratones.
Uso de «antagomirs»
Para traducir terapéuticamente el efecto de Gfi1 en la represión de los microARN dirigidos por Hoxa9, los científicos bloquearon miR-21 y miR-196b y su producción de células iniciadoras de leucemia mediante el uso de hebras sintéticas cortas de ARN llamadas «antagomirs», cuya estructura les permite bloquear la función de microARN específicos dentro de un organismo vivo, como un ratón.
Grimes y sus colegas probaron los «antagomirs» en varios experimentos diferentes que involucran células de LMA y en modelos de ratón de LMA y vieron que los «antagomirs» detuvieron el crecimiento de células de leucemia, incluyendo una forma típicamente fatal de la leucemia multilinaje causada por un reordenamiento anormal de cromosomas (llamado translocaciones cromosómicas) que implican la banda cromosómica humana 11q23. Los investigadores dicen que terapia «antagomir» elimina estas células leucémicas.
En una prueba, los científicos trataron modelos de ratones humanizados (transplantados con leucemia de translocación humana 11q23) con una combinación de «antagomirs» que bloquean miR -21 y miR- 196b y quimioterapia. Los roedores tratados con quimioterapia sola o quimioterapia con «antagomir» de control murieron, en promedio, en unos 62 días, mientras que la supervivencia los ratones tratados con quimioterapia y «antagomirs» específicos de miR-21 y miR-196B se extendió de manera significativa a un promedio de unos 80 días.
mayo 1/2014 (JANO.es)
Chinavenmeni S. Velu, Aditya Chaubey, James D. Phelan, Shane R. Horman, Mark Wunderlich, Monica L. Guzman, et. al. Therapeutic antagonists of microRNAs deplete leukemia-initiating cell activity. Journal of Clinical Investigation (2013); doi:10.1172/JCI66005.
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