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La esquizofrenia es una enfermedad grave para la cual todavía no se dispone de tratamiento farmacológico eficaz. En un intento por comprender exactamente lo que ocurre en el cerebro de las personas esquizofrénicas, investigadores de la Universidad de Dinamarca del Sur han analizado proteínas de los cerebros de ratas que han recibido drogas alucinógenas. Esto puede allanar el camino para nuevos y mejores fármacos.
Siete por ciento de la población adulta padece esquizofrenia, y aunque los científicos han tratado durante siglos de comprender la enfermedad, todavía desconocen lo que la produce o cuáles cambios fisiológicos ocasiona en el cuerpo. Los médicos no pueden establecer el diagnóstico buscando cambios fisiológicos específicos en la sangre o los tejidos del paciente, sino que tienen que diagnosticarla basándose en los síntomas de la conducta.
En un esfuerzo por tratar de descubrir la firma fisiológica de la esquizofrenia, investigadores de la Universidad de Dinamarca del Sur llevaron a cabo pruebas en ratas y ahora consideran que la firma radica en algunas proteínas específicas medibles. El conocer estas proteínas y comparar su comportamiento con las proteínas de los cerebros de personas no esquizofrénicas puede permitir el desarrollo de fármacos más eficaces.
Es en extremo difícil estudiar la actividad cerebral de personas esquizofrénicas y por eso los investigadores a menudo utilizan modelos animales en su esfuerzo por comprender los misterios del cerebro esquizofrénico. Los cerebros de ratas se parecen al cerebro humano en tantas formas que es congruente su estudio para comprender más el cerebro humano.
El potente fármaco alucinógeno fenciclidina (PCP) también conocido como «polvo de ángel», produce una serie de síntomas en las personas que son muy similares a los de la esquizofrenia.
«Cuando damos PCP a las ratas, éstas se vuelven objetos de estudio valiosos para los investigadores de la esquizofrenia», explica Ole Nørregaard Jensen, Profesor y Director del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular.
Junto con Pawel Palmowski, Adelina Rogowska-Wrzesinska y otros colaboradores, es el autor de un artículo científico sobre el descubrimiento, publicado en la revista internacional Journal of Proteome Research (DOI: 10.1021/pr4010794).
Entre los síntomas y reacciones que se pueden observar tanto en seres humanos como en ratas están los cambios en el movimiento y la disminución de las funciones cognitivas, las alteraciones de la memoria, la atención y la capacidad de aprendizaje.
«Los científicos han estudiado las ratas con PCP durante décadas, pero hasta ahora nadie realmente sabía lo que ocurría en los cerebros de la rata a un nivel molecular. Ahora presentamos lo que consideramos es la serie de datos proteómicos más extensos hasta la fecha», dice says Ole Nørregaard Jensen.
La PCP se absorbe con gran rapidez en el cerebro y sólo permanece en este órgano durante algunas horas. Por consiguiente, era importante que los investigadores analizaran las células cerebrales de las ratas poco después que se les inyectaba la droga alucinógena.
«Podíamos ver los cambios en las proteínas del cerebro ya después de 15 minutos. Y luego de 240 minutos, casi desaparecían», dice Ole Nørregaard Jensen.
La Universidad de Dinamarca del Sur cuenta con uno de los equipos más avanzados del mundo para estudiar las proteínas y Ole Nørregaard Jensen y sus colaboradores utilizaron los espectrómetros de masa de la Universidad para sus estudios de proteínas.
352 proteínas producen cambios en el cerebro
«Descubrimos 2604 proteínas y en 352 de ellas vimos cambios que se pueden asociar a las inyecciones de PCP. Estas 352 proteínas serán muy interesantes de estudiar con más detalle para determinar si también se alteran en personas con esquizofrenia, y si éste es el caso, desde luego sería interesante tratar de desarrollar un fármaco que pueda evitar los cambios de las proteínas que conducen a la esquizofrenia», dice Ole Nørregaard Jensen sobre el descubrimiento y el trabajo que ahora tienen por delante.
Las 352 proteínas en los cerebros de las ratas respondieron de inmediato cuando se expuso a los animales a PCP. En términos generales, la droga hacía que se activaran o se inactivaran las proteínas cuando no debían hacerlo. Eso iniciaba una reacción en cadena de otras alteraciones en la red molecular alrededor de las proteínas, como los cambios en el metabolismo y el equilibrio de calcio.
«Estas 352 proteínas son las que causan el cambio en la conducta de las ratas, y los fenómenos probablemente son equivalentes a los cambios devastadores observados en un cerebro esquizofrénico», explica Ole Nørregaard Jensen.
El protocolo para estudiar las proteínas cerebrales de la rata con espectrometría de masa, desarrollado por Ole Nørregaard Jensen y sus colaboradores, no está limitado a los estudios de la esquizofrenia, también se puede utilizar para explorar otras enfermedades.
La investigación fue una colaboración entre la Universidad de Dinamarca del Sur, el Instituto Tecnológico Danés y NeuroSearch A/S.
Detalles sobre el experimento
Se utilizaron 12 ratas para el experimento. Seis recibieron una inyección de la droga alucinógena PCP (10 mg/kilogramo de peso corporal) y a seis se les inyectó una solución isotónica que sirvió de control. Después de 15 minutos, los primeros dos animales de cada grupo fueron sacrificados y en menos de dos minutos se obtuvieron muestras de sus cerebros (lóbulos temporales) y rápidamente se congelaron en nitrógeno líquido.
Después de 30 y 240 minutos, respectivamente, se hizo lo mismo con las otras ratas. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las directrices danesas y de la Unión Europea para la manipulación de animales de laboratorio. Las muestras de tejido obtenidas se sometieron luego a diversos análisis de proteínas mediante espectrometría de masa. Los análisis revelaron diferencias en la fosforilación de las proteínas que indicaban cuáles proteínas había resultado afectadas por la droga PCP.
La interpretación de la serie compleja de datos de las proteínas parece indicar que la PCP afecta a diversos procesos de las células cerebrales y conduce a cambios en el equilibrio del calcio en las células del cerebro, en el transporte de sustancias dentro y fuera de las células, en el metabolismo celular y en la estructura del esqueleto interno de las células, es decir, el citoesqueleto.
abril 16/2014 (Medcenter.com)
Pawel Palmowski, Adelina Rogowska-Wrzesinska, James Williamson, Hans C. Beck, Jens D. Mikkelsen, Ole N. Jensen. Acute Phencyclidine Treatment Induces Extensive and Distinct Protein Phosphorylation in Rat Frontal Cortex. Journal of Proteome Research, 13 (3): 1578 . Feb 12 2014
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