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Los niveles bajos del lípido de membrana esfingomielina son críticos para que la célula exprese el fenotipo tumoral, según estudio de científicos de la Universidad Islas Baleares, que también profundiza en las vías de acción del ácido 2-hidroxioleico.
La esfingomielina, un lípido de membrana celular, resulta imprescindible para que las células tumorales se comporten como tales: se multipliquen de forma acelerada, invadiendo así los tejidos adyacentes. Es una de las conclusiones extraídas de un trabajo que se publicó en PNAS (doi: 10.1073 /pnas.1115484108) y que llevó a cabo el grupo de Pablo Escribá, catedrático de Biología Celular de la Universidad de las Islas Baleares, en Palma de Mallorca.
Se analizaron diversas líneas celulares de tumores humanos (pulmón, glioma y leucemia). «Todas ellas presentaron niveles muy bajos de esfingomielina: aparece como promedio en una cantidad situada entre la mitad y la cuarta parte de los niveles que se registraron en las células normales», detalló Escribá.
Para que se produzca la tumorigénesis es necesaria la cooperación entre la esfingomielina y el oncogén. «Tomemos como ejemplo el oncogén Ras, presente en el 30% de los tumores; para que inicie de forma eficaz la proliferación celular descontrolada, describimos que es imprescindible que los niveles de esfingomielina se encuentren muy bajos. Es una característica tumoral crítica, indispensable para que se exprese el fenotipo tumoral».
El grupo de Escribá es el artífice de una de esas moléculas: el ácido 2-hidroxioleico -denominada Minerval- que ya demostró en diversos estudios preclínicos una potente acción antitumoral. Minerval despliega una acción dual: a su ya conocido mecanismo que utiliza como vía la proteína cinasa C (PKC), activando así la inhibición del crecimiento celular, se suma otra forma de acción independiente, que se describió en este último trabajo.
«La molécula es un activador de la esfingomielina sintetasa, que es la enzima que hace que se sintetice esfingomielina; de esta forma, las células tratadas con Minerval normalizan sus niveles de esfingomielina, mientras que en las células normales se producen variaciones no significativas desde un punto de vista estadístico. Por ello un dato destacable es que el fármaco no tiene efectos en las células sanas».
Otro trabajo de este mismo grupo de científicos, aún pendiente de publicación, explica esta acción de la molécula. Como adelantó Escribá, «el anclaje de las proteínas que están relacionadas con la proliferación celular, como por ejemplo Ras, no se produce en presencia de niveles elevados de esfingomielina en la membrana: esta es necesaria para recibir las señales de proliferación y propagarlas. Aunque exista actividad oncogénica, si no hay niveles bajos de esfingomielina y elevados de fosfatidiletanolamina -que también permite el anclaje-, el oncogén no inicia el proceso tumoral».
Ello enlaza con la segunda conclusión principal de este estudio, donde se comprobó que al tratar a las células tumorales con ácido 2-hidroxioleico, la esfingomielina sintetasa se activa y se normalizan así los niveles de la esfingomielina, dejando a la célula sin señal proliferativa y provocando su muerte por autofagia.
Escribá detalló que las células estudiadas se extraen de varios tipos de cáncer humano: pulmón, leucemia y glioma. «Escogimos los tumores de pulmón y el glioma porque son dos enfermedades con una mortalidad muy elevada, que aún no cuentan con un tratamiento médico adecuado. En el caso del glioma, por ejemplo, la vida media de los pacientes se sitúa en torno a un año. El tratamiento convencional resulta muy tóxico, mientras que Minerval, al ser tan específico, no afecta a las células sanas, lo que reduciría la toxicidad.
Los datos de este último trabajo del grupo de Pablo Escribá muestran un buen perfil toxicológico de Minerval. Forman parte de los estudios preclínicos de estos investigadores. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó a la molécula la designación de fármaco huérfano, lo que implica importantes ventajas en todo el proceso que lleva a la aprobación.
«Disponemos ya de un comité clínico de especialistas en glioma, externo a nuestro laboratorio, que van a presentar el plan de ensayos clínicos con el fármaco a la EMA», detalló Escribá, quien espera que en el 2012 se inicien estos estudios en fase I/II. Los pacientes se reclutarán de centros de Lausana, Fráncfort, Londres y Barcelona. «Este tipo de desarrollos son muy lentos, pero es que además hemos tenido que superar escollos desde la propia Universidad, que bloqueó el proyecto durante unos años», lamentó el investigador que por fin ve cerca los primeros datos en humanos.
noviembre 27/2011 (Dario Médico)
Gwendolyn Barceló-Coblijna, Maria Laura Martina, Rodrigo F. M. de Almeidab, Maria Antònia Noguera-Salvàa, Amaia Marcilla-Etxenikea, Francisca Guardiola-Serranoa, et. al. Sphingomyelin and sphingomyelin synthase (SMS) in the malignant transformation of glioma cells and in 2-hydroxyoleic acid therapy. PNAS 2011.
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