Un proyecto de los investigadores del Laboratorio de Neurobiología del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), de Valencia, ha logrado identificar un marcador en sangre, la 3-nitro-tirosina, que permite diagnosticar la encefalopatía hepática mínima (EHM) en pacientes con cirrosis hepática.

Este hallazgo, que se publica en la edición digital de The American Journal of Gastroenterology (doi:10.1038/ajg.2011.123)  y que aparecerá en el próximo número, ha sido realizado en colaboración con Carmina Montoliu, de la Fundación para la Investigación del Hospital Clínico de Valencia (Incliva), los servicios de Hepatología del Clínico y de Digestivo del Arnau de Vilanova, ambos en Valencia, y representa en la práctica la definición del primer biomarcador periférico para la enfermedad y un importantísimo avance en su abordaje, ya que permitirá su detección a través de una simple muestra de sangre del paciente.

La EHM es la fase inicial de la encefalopatía hepática y sus síntomas no son evidentes -leve deterioro cognitivo, déficit de atención y alteraciones en la actividad y coordinación motoras-, por lo que es necesario realizar estudios específicos para detectarla. Si la EHM no se diagnostica a tiempo, puede derivar en síntomas evidentes que gradualmente pueden conducir al coma y a la muerte.

En este escenario, la idea de buscar un marcador periférico nació de la complejidad del método de diagnóstico empleado actualmente. Según ha explicado Vicente Felipo, investigador principal del Laboratorio de Neurobiología del CIPF, \”los pacientes con EHM se diagnostican realizando una batería de cinco test psicométricos (Psychometric Hepatic Encephalopaty Score o PHES), que proporcionan resultados por separado y que, tras pasar por una aplicación, nos proporcionan un dato numérico que indica si es o no un caso de EMH. No obstante, este procedimiento no es práctico en la rutina clínica diaria ya que reclama bastante tiempo y personal muy especializado\”, y ha remarcado además que \”estos test dependen de la edad, la formación y otros factores, lo cual aún dificulta más el diagnóstico\”.

Los investigadores definieron 20 parámetros y los analizaron en 214 individuos, divididos en cirróticos con y sin EHM y un grupo control

Por ello, \”nos marcamos como objetivo localizar un parámetro que se pueda medir fácilmente en sangre y que permita identificar a esos pacientes\”. Según ha apuntado Felipo, \”comprobamos en estudios anteriores que uno de los factores que contribuyen a esta situación es la inflamación y que algunos marcadores implicados se correlacionan con el grado de deterioro cognitivo, aunque no tienen suficiente capacidad diagnóstica.

Por ello, basándonos en los estudios en modelos animales sobre los mecanismos por los que se deteriora la capacidad de aprendizaje y la memoria, hicimos una lista de moléculas candidatas que se alteran en el cerebro y que, por tanto, podrían estar alteradas en sangre de manera similar, incluyendo aminoácidos y metabolitos implicados en la homeostasis del GMP cíclico, el óxido nítrico y el estrés oxidativo, además de algunos neuroesteroides que modulan los receptores GABA y juegan un papel en el cerebro\”.

En total, los investigadores definieron 20 parámetros y los analizaron en 214 individuos, divididos en tres grupos de pacientes: cirróticos con y sin EHM y un grupo control. Para ello, se tomaron muestras de sangre de los pacientes de cada grupo y midieron los diversos parámetros para comparar y analizar cuáles podrían servir para el diagnóstico de los individuos con EHM. De ellos, los resultados con la 3-nitro-tirosina revelaron que presenta excelente capacidad diagnóstica y, por tanto, constituye un muy buen marcador para la detección de la EHM en pacientes cirróticos. Según Felipo, \”los datos obtenidos son muy buenos\”: un 93% de especificidad; 91% de valor predictivo y negativo; y un 89% de sensibilidad, entre otras cuantificaciones efectuadas.

Han solicitado una patente para este procedimiento y han iniciado la búsqueda de una empresa con la que desarrollar un kit diagnóstico

Gracias a los buenos resultados, los investigadores pretenden continuar con estudios multicéntricos y con un mayor número de pacientes para que el marcador llegue cuanto antes a la práctica clínica. No obstante, Felipo ha destacado que, \”teniendo en cuenta los valores muy positivos y la inexistencia de una alternativa en este campo, podría llevarse a la práctica de inmediato\”. En este sentido, los científicos han solicitado una patente para este procedimiento diagnóstico, además de iniciar la búsqueda de una empresa con la que desarrollar un kit diagnóstico.

Ello obedece a que \”nosotros hemos realizado esta medición por Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia (HPLC), pero no es el procedimiento más adecuado para un hospital. Por ello, sería interesante realizar ese kit para poder medirlo por Elisa (ensayo inmunoenzimático ligado a enzimas)\”.

Según Vicente Felipo, los resultadosy el valor de la 3-nitro-tirosina tienen lógica dentro de los conocimientos adquiridos por investigaciones previas. \”Nuestro equipo ha comprobado en modelos animales que uno de los factores que más contribuyen al deterioro cognitivo son las alteraciones en la regulación de los niveles de GMP cíclico en el cerebro por óxido nítrico y por el receptor NMDA. Y, según nuestros conocimientos, en esas alteraciones son importantes la neuroinflamación y el estrés oxidativo\”.

En este contexto, \”el efecto sinérgico de la inflamación y la hiperamonemia conduce al aumento del óxido nítrico y el estrés oxidativo, cuya combinación provoca el aumento de la nitro-tirosina. Por lo tanto, es lógico pensar que las alteraciones de la nitro-tirosina nos indiquen ese problema; de hecho, como se ha comprobado, el nivel de inflamación y de nitro-tirosina es mayor en pacientes con EHM\”.

La encefalopatía hepática se produce cuando el hígado falla y deja de realizar su función de eliminar sustancias tóxicas. Esta incapacidad de desintoxicación permite que dichas sustancias tóxicas se acumulen, lleguen al cerebro y alteren la función cerebral, provocando daños como alteraciones en la personalidad, la función cognitiva, la actividad y coordinación motoras y el nivel de consciencia. La EHM constituye una fase incipiente de lo que después derivaría en la encefalopatía hepática, que puede conducir al coma hepático y a la muerte. Entre un 33 y un 50% de los pacientes con cirrosis hepática sin síntomas evidentes de encefalopatía hepática clínica presentan EHM.

Dada la dificultad de su detección, no se conoce el número de afectados, aunque se estima que alrededor de un millón de personas la presentan en Europa, por lo que se trata de un problema clínico, social y económico relevante.
julio 01/2011 (Diario Médico)

Carmina Montoliu, Omar Cauli,  Amparo Urios,  Nisrin ElMlili, Miguel A Serra, Remedios Giner-Duran, Vicente Felipo, et. al.   3-Nitro-Tyrosine as a Peripheral Biomarker of Minimal Hepatic Encephalopathy in Patients With Liver Cirrhosis. The American Journal of Gastroenterology, abril 12/2011.

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