Degradación del ARN viral para tratar la infección por SARS-CoV-2

El desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 ha sido rápido, pero el aumento de variantes obliga a los científicos a modificar con frecuencia los tratamientos. Lo ideal sería que las terapias se dirigieran a las proteínas víricas resistentes a las mutaciones, pero esto ha resultado difícil. Sin embargo, unos investigadores han desarrollado un sistema que ataca y degrada directamente el genoma del ARN vírico, reduciendo la infección en ratones. El método podría adaptarse para combatir muchos virus y tratar diversas enfermedades.

Las vacunas y los fármacos antivirales suelen dirigirse a proteínas críticas para la infección y replicación virales. Sin embargo, esta orientación induce una presión evolutiva para que el virus mute, lo que reduce la eficacia de los tratamientos existentes y exige el desarrollo de nuevas vacunas y fármacos. Para evitar este problema, los investigadores han recurrido a estructuras muy conservadas dentro del genoma del ARN vírico. Otros grupos han vinculado pequeñas moléculas ligadoras de ARN a ligandos de ribonucleasas L (RIBOTAC), creando degradadores que dependen de la expresión de ribonucleasas en las células, que varía según los tejidos. Para evitar esta dependencia, Gonçalo J. L. Bernardes, Konstantinos Tzelepis, Sigitas Mikutis y sus colegas demostraron que la unión de imidazol a ARN podía degradar el ácido nucleico, por lo que se preguntaron si la unión de imidazol a una molécula de unión a ARN produciría una degradación selectiva.

Para ello, el equipo utilizó piridostatina (PDS), que se une a estructuras de ARN G-cuadruplex (G4), y MTDB, que se une a pseudoknots betacoronavirales, como moléculas de unión al ARN. A continuación, los investigadores añadieron a cada compuesto un enlazador flexible e imidazol y denominaron a estas moléculas degradadores de ácido nucleico inducidos por proximidad (PINAD). Al acercar el imidazol al ARN, ambos PINAD degradaron el ARN del SARS-CoV-2. Además, los compuestos resultaron eficaces para la degradación del ARN del SARS-CoV-2. Además, los compuestos fueron eficaces cuando se probaron en células infectadas con el SARS-CoV-2 y sus variantes alfa y delta. Y lo que es más importante, cuando los investigadores administraron el degradador MTDB a ratones infectados con SARS-CoV-2, la carga viral se redujo, al igual que los niveles de un biomarcador de infección y replicación viral. Los investigadores afirman que su sistema debería permitir convertir cualquier molécula pequeña de unión a ARN en un PINAD, de modo que algún día podría utilizarse para atacar y destruir otros ARN relacionados con enfermedades. Esta lista podría incluir trastornos como la enfermedad de Alzheimer o la de Huntington, apuntando a los ARNm de proteínas mal plegadas que de otro modo han resultado difíciles de atacar.

El resumen del trabajo estará disponible a través de este enlace: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscentsci.3c00015. 

Abril 26/2023 (EurekaAlert!) – Tomado de News Releases  Copyright 2023 by the American Association for the Advancement of Science (AAAS) 

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