Siete estudios analizan la evolución genómica del cáncer de pulmón

El estudio genómico señala que diferentes clones intratumorales evolucionan frente a tratamientos como el platino.

Siete artículos publicados en los últimos Nature y Nature Medicine han llevado a cabo un análisis completo de cómo evoluciona el cáncer de pulmón con el tiempo, hecho que puede ayudar a explicar por qué los tratamientos a veces dejan de funcionar.

Los datos se han obtenido mediante el estudio genómico de más de 1.600 muestras tumorales tomadas de los primeros 421 pacientes inscritos en el proyecto TRACERx  (TrAcking Cancer Evolution through therapy (Rx)). Las investigaciones incluyen, entre otros aspectos, el tipo más común de cáncer de pulmón (el no microcítico o CPNM) y evalúan por qué en ocasiones los tumores reaparecen, se extienden a otras partes del organismo o qué efectos tiene la quimioterapia con platino.

Según Charles Swanton,  del Francis Crick Institute de Longres, Reino Unido, y autor del artículo principal publicado en Nature, el de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, pero se carece de una comprensión completa de los mecanismos biológicos que subyacen a esta enfermedad. «Los tumores están formados por diferentes tipos de células cancerosas, cada una con características diferentes; esta llamada heterogeneidad intratumoral puede impulsar la evolución del tumor y la progresión de la enfermedad. El objetivo del TRACERx es, por tanto, determinar la relación entre la heterogeneidad intratumoral y los resultados clínicos.

El equipo de Swanton evaluó 1.644 regiones tumorales muestreadas durante la cirugía o el seguimiento de 421 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el tipo más común de cáncer de pulmón. La cohorte estaba formada por pacientes con enfermedad en estadios I, II o III que tenían una variedad de subtipos de NSCLC, incluidos 248 adenocarcinomas de pulmón.

Patrones de heterogeneidad

Los investigadores identificaron diferencias en la estabilidad del genoma y patrones de heterogeneidad intratumoral que están asociados con los resultados de los pacientes.

En un artículo separado, los autores evaluaron por qué los tumores recidivan o se propagan a otras partes del organismo y los efectos de la quimioterapia basada en platino (unos de los tratamientos estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas o NSCLC avanzado) sobre la heterogeneidad intratumoral, «demostrándose que dichos tratamientos contribuyen a la evolución y heterogeneidad del tumor”.

Los conocimientos adicionales de algunos de los otros artículos incluyen demostraciones de una herramienta que puede detectar evidencia de ADN tumoral circulante, un marcador potencial de resultados clínicos, y la identificación de factores que pueden predecir qué parte del tumor puede ser responsable de la recurrencia.

Los autores concluyen que «comprender la evolución genómica de los tumores puede ofrecer información sobre los factores que determinan cómo y cuándo el cáncer puede recidivar y, por lo tanto, mejorar nuestra comprensión de la biología del tumor. Este conocimiento puede facilitar futuros intentos de mejorar los resultados para los pacientes con cáncer».

Según Inmaculada Ibáñez de Cáceres, responsable del Laboratorio de Epigenética del Cáncer en Ingemm y coordinadora de Terapias Experimentales y Biomarcadores en Cáncer de IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz, este estudio se ha realizado partiendo de muestras prospectivas de pacientes de CPNM (cáncer no microcítico de pulmón o también llamado de célula no pequeña, NSCLC por sus siglas en inglés), desde estadios localizados (linajes 1 y 2) y se han tomado muestras tanto de tejido como de sangre a lo largo de la patología en aquellos pacientes en los que ha recaído tras la cirugía (linaje 3) y en aquellos que han recaído tras tratamiento (linaje 4)», explica a SMC España.

Los estudios moleculares se han hecho a nivel genómico, transcriptómico y con el ADN tumoral libre circulando en sangre, comparando pacientes que no han recaído con los que sí lo han hecho, principalmente, a la terapia basada en platinos.

En todos los casos las variables clínicas de respuesta al tratamiento se han centrado en el estudio de la supervivencia global de pacientes o la supervivencia libre de enfermedad, hasta su recaída.

A su juicio, los resultados se dirigen hacia la caracterización genética de los clones y subclones iniciales y los que prevalecen posteriormente en las metástasis, en relación a la heterogeneidad tumoral. Diferencian las metástasis de divergencia precoz (early divergence), que son las que aparecen antes de que en el tumor temprano se haya establecido el clon prioritario.

Clones y supervivencias

«Aquellas que aparecen posteriormente o las que mantienen características de muchos clones son las relacionadas con peor supervivencia. Identifican como eventos tempranos o troncales aquellos relacionados con alteraciones en el gen MYC y alteraciones en los genes involucrados en las rutas tirosina cinasa, bien conocidas como activadoras de rutas de señalización celular de supervivencia en cáncer, mientras que las alteraciones también bien conocidas como son P53, KRAS se relacionan con eventos subclonales y, por tanto, con peor supervivencia».

La especialistas indica que es interesante el hecho de que estos resultados parecen indicar que «las metástasis en nódulos linfáticos no parecen una vía causal para futuras recurrencias, sino más bien una huella que permita identificar a los pacientes con pronóstico de un tumor más agresivo».

En el estudio transcriptómico, identifican alteraciones en la expresión de transcritos concretos de un mismo gen que, en los casos en los que el origen de la alteración no es genético, es decir, no se debe a variaciones del número de copias o alteraciones similares, sino que se relaciona con genes relacionados con la maquinaria de regulación epigenética que afecta a la metilación del ADN y a histonas preferiblemente.

Respecto a las alteraciones observadas en las metástasis que aparecen o se mantienen tras recibir tratamiento basado en platino, Ibáñez de Cáceres señala que los estudios también confirman datos que previamente se han reportado en la literatura, centrados en que estos tratamientos producen evoluciones drásticas en los tumores, aparición de resistencia y, por tanto, una mayor heterogeneidad.

Uno de los puntos fuertes de estos estudios, a juicio de la especialista, es el amplio tamaño muestral (421 pacientes) que permite tener acceso a las muestras de tejido de segundas intervenciones que en la mayoría de los estudios son tan limitadas que no tienen poder estadístico.

«En este trabajo se consiguen secuenciar segundas cirugías de 48 pacientes del total reclutado. También el uso de software y algoritmos informáticos que permiten ver las marcas clonales en ADN tumoral circulante de pacientes con tumores localizados, en los que están muy poco representadas estas alteraciones, ya que menos de un 1% del ADN libre circulante es de origen tumoral en pacientes metastásicos».

Tumores locales

Reportan también que en tumores locales ya pueden existir metástasis de divergencia precoz que pueden confundirse con el tumor primario inicial ya que estas habrían surgido cuando el diámetro del tumor primario era inferior (8 mm) al umbral que permite detectarlos con tomografía computarizada, lo que «podría limitar su uso en la detección temprana de estas metástasis».

Por otra parte, Ibáñez de Cáceres recuerda que, según los datos, los patrones de las alteraciones clonales que porten podrían ser el eje sobre el que hacer el seguimiento antes de que una metástasis distal se haya implantado y, sobre todo, para definir tratamientos en tumores primarios que no se hayan tratado.

Sin embargo, «una de las debilidades es que no se contemplan las alteraciones plásticas derivadas de los procesos epigenéticos, sobre todo aquellas que acontecen tras los tratamientos oncológicos», concluye esta profesional.

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