En los últimos cinco años, un equipo internacional, formado por científicos de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Instituto de Investigación Biomédica del Hospital la Princesa, la Universidad Complutense de Madrid y el University College de Londres, ha desarrollado una estructura química para combatir la enfermedad de Alzheimer basada en que los agregados proteicos característicos de esta enfermedad son consecuencia de procesos anteriores, como el estrés oxidativo y la neuroinflamación crónica del cerebro.

El equipo asegura haber logrado desarrollar una innovadora familia de compuestos para el tratamiento del alzhéimer. Estos compuestos, descritos en la revista Scientific Reports, fueron diseñados con técnicas de modelización por computación, lo que permitió incluir varias dianas terapéuticas en una sola estructura: la inducción de la vía de autodefensa celular frente a estrés oxidativo Nrf2-ARE, y la inhibición de la quinasa responsable de la aparición de agregados proteicos intracelulares (la enzima GSK3b que además participa en la activación de la neuroinflamación). De acuerdo con los autores, esta sería la primera vez que se describe una familia de compuestos con una combinación de actividades similar.

«Las actividades propuestas en la hipótesis de diseño fueron posteriormente demostradas en estudios In vitro, en los cuales los nuevos compuestos fueron capaces de reducir el estrés oxidativo, bloquear la neuroinflamación y evitar la formación de agregados aberrantes de proteína tau. La suma de estas actividades se tradujo en un potente efecto neuroprotector», ha destacado Rafael León, investigador principal del estudio.

Papel de la transcripción Nrf2

Una de las características más prominentes del alzhéimer tiene que ver con un aumento incontrolado del estrés oxidativo. Este consiste en una aparición de especies altamente reactivas de oxigeno ó nitrógeno como consecuencia de la respiración celular. Por tanto, el estrés oxidativo se considera inherente a la vida, además de ser responsable del envejecimiento.

Sin embargo, para contrarrestar los efectos tóxicos de estas especies, las células han desarrollado un mecanismo propio de defensa, denominado respuesta antioxidante de fase II, y regulado por el factor de transcripción Nrf2. En alzhéimer se ha demostrado que la defensa intrínseca de las neuronas es defectuosa, de forma que la célula no es capaz de regular los niveles de especies reactivas. Este fallo de regulación provoca un aumento descontrolado de estas especies que daña los componentes celulares, provocando finalmente la muerte celular.

Los compuestos desarrollados serían capaces de activar el factor de transcripción Nrf2, ayudando a la célula a regular los niveles de especies reactivas, y evitando así la muerte neuronal observada en esta enfermedad. No obstante, esta enfermedad neuronal se compone de multitud de procesos patológicos interconectados, de forma que, aunque se detenga una de estas vías, el proceso degenerativo sigue avanzando. Por ello, los compuestos desarrollados han sido diseñados para actuar sobre distintas rutas patológicas simultáneamente, lo que se conoce como «estrategia multidiana».

Agregados proteicos y neuroinflamación

El avance del proceso degenerativo en alzhéimer se caracteriza por un aumento de la neuroinflamación y la aparición de agregados intracelulares de la proteína tau fosforilada, denominados ovillos neurofibrilares. En ambos procesos, la cinasa GSK3b juega un papel esencial. Por un lado, interviene en las vías de activación de la neuroinflamación mediante activación de proteínas por fosforilación directa. Por otra parte, es la principal encargada de la fosforilación aberrante de la proteína tau que finalmente forma agregados tóxicos.

Teniendo en cuenta ambos procesos, el diseño de los nuevos derivados también se ha dirigido a incluir capacidad inhibitoria de esta cinasa. La inhibición de GSK3b esta dirigida a reducir tanto la neuroinflamación como la formación de agregados tóxicos para las neuronas.
octubre 3/2017 (diariomedico.com)