Un estudio realizado por el Hospital General de Massachusetts y el hospital Brigham and Women’s, Estados Unidos, revela por primera vez como las mutaciones asociadas con la mayoría de los alzhéimer hereditarios producen alteraciones con efectos devastadores. El estudio, publicado en «Neuron«, da una solución al fallo de los medicamentos diseñados para bloquear la actividad de la presenilina.

A pesar de lo raro que es el alzhéimer de tipo familiar (FAD), solo un 1 % de los casos, la identificación hace 20 años de los genes que lo causaban dio las primeras claves sobre el mecanismo que se escondía tras los efectos de esta enfermedad. Las rarezas de la asociación con la mutación se encuentra en la proteína precursora del amiloide (APP), relacionada con múltiples proteasas que producen los péptidos amiloides beta que se acumulan en las placas amiloides características de esta enfermedad. Las mutaciones en dos genes de la presenilina ocasionan el 90 % de los alzhéimers hereditarios. Los individuos con presinilina asociada al FAD desarrollan síntomas de la enfermedad de Alzheimer incluso antes que aquellos con mutaciones de la APP.

Mientras que el mecanismo con mutaciones presenilínicas que causa neurodegeneración no se conocía y el pensamiento general se dirigía a pensar que aumentaba la presenilina y la actividad secretasa gamma, resultante de la sobreproducción de gamma amiloide gamma y en particular de la amiloide beta-42, que se creía más propensa a su deposición en placas. Como resultado, el desarrollo de los inhibidores de secretasa gamma era lo más valorado como terapia por las compañías farmacéuticas. Pero este estudio ha puesto muy en duda el uso de estos inhibidores para tratar el alzhéimer debido a que la investigación sobre la función normal de los genes presenilínicos ha demostrado que la supresión de la presenilina y la actividad de la secretasa gamma en ratones adultos provocan una neurodegeneración de tipo alzhéimer. Estos resultados se contraponen a los estudios en los que la sobreproducción de amiloide beta o presenilinas falla a la hora de producir una neurodegeneración.

Estos estudios claramente muestran que las mutaciones FAD causan una pérdida de la función presenilinica y de la actividad secretasa gamma, conllevando la pérdida de neuronas en cerebros adultos.
marzo 6/2015 (Diario Médico)

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