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Un equipo de científicos coordinados desde el Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO) ha verificado por primera vez que inhibir la proteína Myc, implicada en el desarrollo de diversos tumores, es una estrategia terapéutica eficaz también contra el tumor cerebral más frecuente y de peor pronóstico, el glioma. El equipo ha confirmado con modelos preclínicos que la inhibición de Myc impide que las células tumorales se dividan y proliferen eficientemente.
Una investigación liderada por el Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO) presenta los resultados preclínicos más completos, a día de hoy, que validan la inhibición de Myc como estrategia terapéutica en glioma. Este trabajo, publicado en Nature Communications (doi:10.1038/ncomms5632) y liderado por la doctora Laura Soucek, no sólo supone un nuevo enfoque terapéutico para un cáncer de mal pronóstico, como es el glioma, el tumor cerebral más frecuente, con tratamientos en gran medida ineficaces, sino que también nos aporta novedades sobre la biología de Myc que pueden repercutir en su impacto terapéutico.
Por primera vez, se han validado los resultados conseguidos con el compuesto Omomyc en muestras de tumores humanos y se ha confirmado que la inhibición de Myc es eficaz, no sólo contra el tumor una vez está formado, sino que también actúa específicamente contra sus células progenitoras impidiendo que éstas se dividan, proliferen y desarrollen de nuevo el tumor.
La inhibición preclínica de Myc se ha validado en ratones como estrategia terapéutica contra el astrocitoma
Este mismo grupo consiguió anteriormente eliminar tumores pulmonares en ratones transgénicos gracias a la misma estrategia, que consiste en expresar Omomyc en modelos de ratón en forma de transgén. Confirmaron, además, que no aparecían efectos secundarios tras administrar tratamientos repetidos y a largo plazo y demostraron que no aparecía resistencia, una de las grandes preocupaciones en los tratamientos antitumorales.
Ahora, la inhibición preclínica de Myc se ha validado también como estrategia terapéutica contra el astrocitoma, un tipo de glioma, en modelos de ratón in vivo y en las células progenitoras de estos tumores in vitro. En estos animales que desarrollan tumores cerebrales avanzados y claros síntomas neurológicos, el tratamiento con el transgén Omomyc reduce drásticamente los tumores y mejora los síntomas asociados hasta que el ratón se recupera y actúa con total normalidad.
Los ratones tratados con Omomyc sobrevivieron, mientras que no lo hicieron los ratones no tratados. “También aplicamos la terapia con Omomyc tanto en líneas celulares de glioblastoma humano como en xenoinjertos de tumores derivados de pacientes en ratones, a modo de «vatar», dice la doctora. El impacto terapéutico de Omomyc radica en su estructura, homóloga a la de Myc, que permite el bloqueo de la transcripción de los genes controlados por esta proteína. La inhibición de Myc provoca»defectos» de las células tumorales y a menudo a su muerte por inducción de aberraciones mitóticas, es decir, la imposibilidad de dividirse con normalidad.
“Nuestros resultados demuestran que la inhibición de Myc es eficaz tanto en los tumores de ratón como, de manera más destacable, en el glioma humano”, explica Soucek, que añade: «Hemos ampliado el potencial terapéutico de Omomyc gracias a un nuevo enfoque clínico sin precedentes orientado al tumor primario más común y agresivo, que afecta al sistema nervioso central adulto, el glioblastoma, para el que existe una necesidad crítica de mejora de las terapias actuales, que son poco efectivas».
“Es la primera vez que hemos validado los resultados de Omomyc en muestras de tumores humanos y hemos confirmado que la inhibición de Myc es eficaz contra el tumor una vez formado, pero también actúa contra las células que inician el tumor e impiden que se divida, prolifere y se desarrolle de nuevo. Por ello la indicación en la que estamos pensando es, tras la resección del tumor, cuando queremos asegurar que las células que queden no puedan volver a desarrollarlo”, continúa Soucek.
Una «catástrofe» celular como mecanismo terapéutico
La proteína Myc tiene un papel importante en la regulación de la transcripción génica. Controla la expresión de hasta el 15 % de los genes humanos y está implicada en procesos de proliferación, diferenciación celular y apoptosis (muerte celular programada, necesaria para la regeneración de los tejidos y la eliminación de células dañadas). Sin embargo, alteraciones en esta proteína provocan una proliferación celular descontrolada, lo que puede originar la aparición de cáncer en diferentes tejidos. De hecho, Myc se encuentra desregulada en la mayoría de tumores, como el de cérvix, mama, colon, pulmón, páncreas y estómago. Ahora los tumores cerebrales se añaden a esta lista.
A nivel celular, se ha podido saber más, acerca del mecanismo de acción. La inhibición de Myc reduce la proliferación y aumenta la muerte celular. “Hay que destacar que las células que tratábamos con Omomyc se volvían locas. Su aspecto demostraba problemas en la proliferación celular, con divisiones aberrantes y la formación de células con muchos núcleos que luego morían por catástrofe mitótica, es decir, por la incapacidad de dividirse”, explica Laura Soucek, “si no dejamos actuar a Myc con normalidad, las células tumorales no pueden hacer divisiones eficientes”.
Myc no está desregulado en las células sanas, por lo que su inhibición no genera efectos secundarios relevantes ni limitantes de esta terapia. En conclusión, los autores destacan las nuevas posibilidades que ofrece la inhibición de Myc cómo estrategia terapéutica frente a los tumores cerebrales.
agosto 18/2014 (SNIC)
Daniela Annibali, Jonathan R. Whitfield, Emilia Favuzzi, Toni Jauset , Erika Serrano, Laura Soucek.Myc inhibition is effective against glioma and reveals a role for ?Myc in proficient mitosis. Nature Communications 5, 18 Ago 2014
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