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Un estudio, con participación de la Universidad Complutense de Madrid y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, demuestra que las células portadoras de mutaciones en el gen NOTCH1 se apoderan del esófago humano de individuos sanos con la edad, pero también inhiben el crecimiento de tumores esofágicos en ratones.
Una mutación protectora en el gen NOTCH1, presente en la mayoría de las células del esófago humano, reduce el crecimiento del tumor en ratones, lo que podría resaltar nuevas formas de prevenir o tratar el cáncer en tejidos similares, según un estudio internacional liderado por el Instituto Wellcome Sanger (Reino Unido) y en el que participa la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
El trabajo, publicado en la revista Nature Genetics, descubrió que la mayoría de las células en el esófago presentan mutaciones en el gen NOTCH1, sobre todo a partir de mediana edad. Si bien se encuentran mutaciones en genes como TP53 en casi todos los tumores de carcinoma de células escamosas de esófago, las mutaciones en el gen NOTCH1 son relativamente raras en estos cánceres a pesar de ser muy comunes en el tejido del esófago normal.
Por eso, los investigadores sugieren que dichas mutaciones pueden proteger contra el cáncer: “Nuestro estudio muestra que la mutación de pérdida de función en NOTCH1 es beneficiosa porque se apodera del esófago, pero ayuda a ralentizar el crecimiento de células potencialmente cancerosas en ratones» apuntan.
«Nuestra investigación destaca la importancia de estudiar las mutaciones somáticas tanto en los tumores como en los tejidos normales para mejorar nuestra comprensión de su papel en el desarrollo del cáncer”, explica Emilie Abby, primera autora del Instituto Wellcome Sanger (Reino Unido).
Para llevar a cabo el estudio, los investigadores analizaron genéticamente muestras de epitelio esofágico normal de donantes de mediana edad y ancianos y encontraron mutaciones frecuentes en NOTCH1 que afectaban a ambas copias del gen e inactivaban su función.
A partir de modelos de ratones, el equipo descubrió que las células que contenían una mutación NOTCH1 se extendían por todo el tejido, pero luego volvían a tener un comportamiento casi normal.
Cuando los tumores se forman al tratar ratones con una sustancia química del tabaco, los mutantes de NOTCH1 se propagan por el esófago normal, pero ralentizan el crecimiento del tumor. La utilización de un anticuerpo bloqueador de NOTCH1 también redujo el crecimiento tumoral.
A partir de modelos de ratones, el equipo descubrió que las células que contenían una mutación NOTCH1 se extendían por todo el tejido, pero luego volvían a tener un comportamiento casi normal
“El cáncer es resultado de una batalla campal entre clones celulares, donde las células tumorales cuentan con la ventaja que les proporciona su arsenal de mutaciones» como indican los investigadores.
Sin embargo, la identificación de mutaciones espontáneas “beneficiosas”, como son las inactivantes de NOTCH1 que provocan expansión clonal en tejido normal sin provocar cáncer, abre la puerta a terapias que, en lugar de ir dirigidas directamente al tumor, se centren en reforzar la capacidad de defensa de las células normales para competir contra el tumor”, señala Gabriel Piedrafita, coautor del estudio e investigador del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UCM.
Inhibidores en desarrollo clínico
Los inhibidores de NOTCH1 están en desarrollo clínico para ciertos tipos de cáncer. Comprender más acerca de cómo funcionan las mutaciones de NOTCH1 podría ayudar a descubrir nuevas formas de prevenir la formación de tumores.
El 4 de febrero se celebra el Día Mundial contra el Cáncer. El cáncer de esófago es la sexta causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo, con más de 500 000 casos nuevos diagnosticados anualmente y una tasa de supervivencia general a cinco años inferior al 30 %.
Referencia:
E. Abby, S.C. Dentro, M. W. J. Hall, et al. (2023) «NOTCH1 mutations drive clonal expansion in normal esophageal epithelium but impair tumor growth». Nature Genetics.
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