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Un anticuerpo de última generación, el GEN1046, ha mostrado que puede restablecer la actividad antitumoral en pacientes de cáncer, incluso en aquellos con tumores sólidos refractarios avanzados.
Los datos preliminares de esta investigación con inmunoterapia se publican en Cancer Discovery y se desprenden de un ensayo desarrollado en la Clínica Universidad de Navarra, en Pamplona, con la participación del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, en Barcelona.
El fármaco GEN1046 se ha probado por primera vez en un ensayo clínico fase I en 61 pacientes con tumores sólidos refractarios avanzados.
La molécula ha demostrado efectos inmunológicos farmacodinámicos en sangre periférica consistentes con su mecanismo de acción, toxicidad manejable y actividad clínica objetiva temprana en pacientes muy pretratados, incluidos los casos de aquellos con tumores resistentes a la inmunoterapia previa con anti-PD-(L)-1.
Según Elena Garralda, jefa del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), «hasta el 65,6 % de los pacientes experimentaron el control de la enfermedad. Esta elevada tasa sugiere una importancia clínica para esta población».
La fase I de este ensayo está basada en los resultados positivos de estudios preclínicos. Para comprobar el efecto de GEN1046 en las células tumorales, se realizaron diferentes pruebas tanto ‘in vitro’ como en modelos animales.
En estos ensayos se demostró que este nuevo fármaco era capaz de conseguir que tumores insensibles a los inhibidores del punto de control tuvieran una respuesta gracias a su doble especificidad.
Bloqueos combinados
De esta forma, y según los datos del estudio, se logró una potente actividad antitumoral que confería además protección contra inóculos del mismo tumor en los ratones estudiados y mejoraba significativamente la llegada al tejido tumoral de células T CD8+ capaces de destruir células cancerosas.
A juicio de Garralda, este hecho se puede atribuir a la combinación del bloqueo de PD-L1 junto con actividad agonista sobre 4-1BB, es decir, una actividad estimuladora del sistema inmune, ya que el bloqueo de PD-L1 solo con un análogo de durvalumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1, no conseguía este efecto».
Freno y acelerador
El tratamiento estándar con la inmunoterapia convencional emplea el bloqueo de las proteínas PD-1 o PD-L1 para evitar que las células tumorales pasen desapercibidas para el sistema inmunitario y permitir que las células T las detecten y las destruyan.
De este bloqueo de la proteína PD-L1 -receptor de muerte celular programada- se encargan los llamados inhibidores de puntos de control. No obstante, muchos pacientes no responden a esta terapia de bloqueo o se benefician de sus efectos por un tiempo limitado, antes de sufrir una recaída.
El anticuerpo GEN1046, según Ignacio Melero, codirector del Servicio de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra, investigador senior del Cima y autor senior del ensayo, está diseñado para combinar el bloqueo de la proteína PD-L1 con la estimulación condicional del antígeno 4-1BB.
«Por tanto, es capaz de desactivar un freno crucial del sistema inmunitario (PD-L1) a la vez que ‘pisa’ un acelerador de gran importancia (4-1BB) capaz de activar aquellas células del sistema inmune que pueden ser capaces de destruir células tumorales».
Varios tratamientos de inmunoterapia que usan el antígeno 4-1BB como diana ya han demostrado resultados esperanzadores en estudios clínicos.
Sobre la relevancia de los efectos de este equilibrio de fuerzas, el especialista de la Clínica Universidad de Navarra señala que «aunque conocemos desde hace casi dos décadas que el bloqueo de PD-L1 coopera con la estimulación de 4-1BB, no ha sido hasta ahora que podemos hacerlo en pacientes con un único fármaco biespecífico».
«Este anticuerpo podría llenar un vacío clínico para el tratamiento de la enfermedad refractaria al tratamiento con inhibidores de punto de control anti-PD(L)1″, señala Melero.
El fármaco GEN1046 surge de la colaboración entre las biofarmacéuticas Genmab y Biontech, que han promovido el estudio y que comparten la autoría del trabajo.
En este estudio clínico ha tenido una participación destacada la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-CaixaResearch, que dirige Elena Garralda y quien sostiene que «la capacidad de GEN1046 para conferir un beneficio clínico en algunos casos de tumores típicamente menos sensibles a la inmunoterapia supone un importante avance».
Datos decisivos en fase 2
El siguiente paso del desarrollo clínico del fármaco será un estudio fase 2, que ya está en curso, para proporcionar datos adicionales de eficacia y seguridad, así como ayudar a definir las estrategias de tratamiento más adecuadas.
Esta fase será esclarecedora, ya que según Melero «aunque los resultados son prometedores, es prematuro sacar conclusiones sobre eficacia hasta que dispongamos de los resultados de ensayos clínicos en fase 2 actualmente en curso».
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