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Las células tumorales contienen alteraciones genéticas que impiden la correcta degradación de las proteínas involucradas en la aparición y evolución de tumores, dando lugar a un comportamiento celular aberrante.
Determinar qué alteraciones genéticas son las responsables de la aparición y evolución del cáncer, así como identificar los mecanismos mediante los cuales las células sanas se transforman en malignas es esencial para entender las bases moleculares del cáncer. Durante las últimas dos décadas, diversos estudios han identificado algunas alteraciones genéticas que interfieren con la degradación de proteínas y tienen un papel clave en la tumorigénesis. En las células tumorales que contienen este tipo de alteraciones se acumulan determinadas proteínas oncogénicas, dando lugar a un comportamiento celular aberrante. Sin embargo, aún no se conoce el alcance total de este mecanismo de desregulación de la degradación de las proteínas en la aparición del cáncer.
Científicos del Instituto de Investigación Biomédica, IRB Barcelona, liderados por los investigadores Abel David González-Pérez y Núria López-Bigas, investigadora ICREA y jefa del Laboratorio de Genómica Biomédica y profesora asociada de la Universidad Pompeu Fabra, han publicado un estudio en la revista Nature Cancer que analiza cómo algunas alteraciones en el sistema de degradación de proteínas tienen un rol esencial en el proceso de generación de un tumor.
Para ello el equipo de investigadores identificó en cientos de proteínas las secuencias de degradación específicas, es decir, los fragmentos concretos de estas que son reconocidos y que promueven el marcaje con ubiquitina para su degradación. En esta primera fase se desarrolló un modelo de inteligencia artificial que permite identificar estas secuencias de reconocimiento sobre la base de las propiedades bioquímicas aprendidas de las interacciones conocidas.
Para validar las secuencias de reconocimiento identificadas en estos cientos de proteínas se utilizaron como experimentos naturales, las mutaciones observadas en más de 7 000 tumores de pacientes y 900 líneas celulares de cáncer. Los autores demostraron que la mayoría de las mutaciones en las regiones de reconocimiento de las proteínas promueven su estabilización. Estos datos permitieron validar el modelo de predicción, determinando que una importante cantidad de las nuevas predicciones pueden ser funcionales.
Como explica el codirector del estudio González-Pérez: mediante nuestra investigación hemos identificado varios cientos de potenciales secuencias de reconocimiento de proteínas para su marcaje con ubiquitina, que constituyen candidatos fiables para su validación experimental.
Posteriormente, el equipo pasó a analizar las mutaciones genéticas presentes en estos más de 7 000 tumores de pacientes y 900 líneas celulares de cáncer para determinar cuáles de las secuencias de reconocimiento identificadas son explotadas por los tumores para evadir la degradación de proteínas oncogénicas.
El estudio concluye que un número importante de las mutaciones que causan los tumores (aproximadamente una de cada diez) suceden en oncoproteínas que explotan este mecanismo para evadir su degradación, incluyendo algunas no reportadas hasta la fecha.
Por ello, los investigadores proponen una posible nueva vía de intervención clínica en cáncer a través de la inhibición de oncoproteínas con un comportamiento aberrante en su sistema de degradación.
La idea consiste en inhibir de modo específico una oncoproteína cuyo nivel en la célula es excesivo debido al fallo en su mecanismo de degradación mediado por ubiquitina. Este paradigma permitiría ampliar el espectro de pacientes que podrían beneficiarse de las terapias que actualmente están aprobadas para su uso clínico, o que se encuentran en ensayos clínicos, explica Francisco Martínez-Jiménez, investigador del IRB Barcelona y primer autor del estudio.
Este estudio ha sido posible gracias a la generosidad de los pacientes que compartieron sus muestras para investigación. Los autores también agradecen el trabajo tanto del personal médico que obtuvo las muestras, como de todos los investigadores involucrados en el proyecto de TCGA y CCLE por compartir públicamente los datos de mutaciones, expresión de mRNA y de expresión de proteínas. Este estudio es un ejemplo de cómo compartir datos puede mejorar el progreso científico, comenta González-Pérez.
La investigación ha contado con financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) y del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España.
Referencia bibliográfica
Martínez-Jiménez F. , Muiños F., López-Arribillaga E., López-Bigas N., and Gonzalez-Pérez A. . Systematic analysis of alterations in the ubiquitin proteolysis system reveals its contribution to driver mutations in cancer. Nature Cancer (2019) DOI: 10.1038/s43018-019-0001-2
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