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Un equipo internacional formado por investigadores del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el ADN del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y de la Universidad de Würzburg, Alemania, ha logrado obtener un modelo preciso en 3D de la nanomáquina que utiliza la bacteria Mycobacterium tuberculosis para bloquear la respuesta inmunitaria cuando infecta a un organismo y que la infección pueda progresar.
En una época en la que cada vez más bacterias están desarrollando resistencia a los antibióticos que se usan para combatirlas, y teniendo en cuenta que esta enfermedad supone todavía una gran amenaza en países en vías de desarrollo que poseen sistemas de salud insuficientes, poner fin a la epidemia de tuberculosis es una de las metas sanitarias urgentes de los Objetivos de Desarrollo Sostenible que ha establecido la Organización de Naciones Unidas (ONU) para el año 2030.
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa que tiene una elevada tasa de fallecimiento, siendo una de las diez primeras causas de mortalidad en todo el mundo, y la cual impacta especialmente a personas infestadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y otras patologías que afectan al sistema inmunitario. De hecho, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 10 millones de personas enfermaron de tuberculosis en 2017 en todo el mundo, 1,6 de las cuales fallecieron.
La antigüedad del actual tratamiento, que data de hace 40 años. y el surgimiento de nuevas cepas de la enfermedad que muestran resistencia frente a los antibióticos urgen a encontrar nuevas estrategias terapéuticas. Para ello, es necesario comprender en profundidad los mecanismos que la bacteria emplea para causar la enfermedad.
En este sentido, cuando un organismo es infectado por M. tuberculosis, el sistema inmunitario lanza una compleja respuesta para destruirla. No obstante, la bacteria ha evolucionado varios sofisticados mecanismos para debilitar al sistema inmune y utiliza un sistema de secreción (un complejo de proteínas situado en su membrana) que inyecta dentro de las células del sistema inmune determinados factores de virulencia.
Estos factores son moléculas cuyo cometido es paralizar la respuesta defensiva de las células inmunitarias, para que la bacteria, en lugar de ser destruida, tenga vía libre para continuar infectando al organismo.
La estructura y el mecanismo de funcionamiento del sistema de secreción de M. tuberculosis, llamado T7SS (sistema de secreción de tipo 7), no ha podido ser estudiado en detalle, ya que hasta ahora solo se había logrado obtener información estructural a muy bajo detalle, que mostraba una estructura en forma de hexámero (estrella de seis puntas), cuyo centro sirve de canal a través del cual la bacteria expulsa los factores de virulencia.
De hecho, la falta de información sobre cómo es y cómo funciona el T7SS a nivel atómico ha impedido avanzar en el logro de nuevas estrategias terapéuticas contra la tuberculosis basadas en el ataque al sistema de secreción.
Sin embargo, los investigadores Óscar Llorca y Ángel Rivera-Calzada, que desde el CNIO han aportado su experiencia en criomicroscopía electrónica y procesamiento digital de imagen, y Sebastian Geibel y Nikolaos Famelis de la Universidad de Würzburg, expertos en sistemas de secreción bacterianos, se han coordinado para desentrañar estas incógnitas y han conseguido describir en detalle cómo es el T7SS a nivel atómico.
Concretamente, los investigadores han trabajado con una bacteria muy similar, M. smegmatis, que se emplea en investigación como modelo para estudiar M. tuberculosis y que comparte con ella el mismo sistema de secreción. El trabajo, publicado en la revista Nature, ha mostrado que T7SS constituye una sofisticada nanomáquina donde varias proteínas cooperan para la inyección de los factores de virulencia producidos por la bacteria en las células del sistema inmune.
Hacia una nueva generación de compuestos
Desarrollos recientes han convertido a la criomicroscopía electrónica en una tecnología extremadamente potente que permite obtener imágenes de estructuras moleculares a una gran resolución. Y es que, esta técnica permite agilizar la obtención de información estructural que con otras técnicas exigía grandes volúmenes de muestra o su cristalización.
Con ella, la biología molecular y la bio medicina están dando un enorme salto cualitativo que se espera revolucione el desarrollo de tratamientos contra las enfermedades. En este sentido, en el nuevo trabajo, y gracias a las múltiples imágenes del T7SS obtenidas y procesadas utilizando criomicroscopía electrónica, los investigadores han detallado todos los actores involucrados en el T7SS, han aclarado la función de algunos de ellos, que permanecía desconocida, han modelado su estructura en tres dimensiones y, a partir de toda esta información, han propuesto un mecanismo de funcionamiento.
Hemos podido ver que los componentes que hasta ahora se veían difusos con otras técnicas son en realidad elementos que están en constante movimiento. Así, hemos visto que el hexámero de T7SS está formado por un subcomplejo de 4 proteínas, y que son necesarias 6 copias idénticas de este subcomplejo para dar forma a la estrella de seis puntas en torno a un poro central, por donde la bacteria expulsa los factores de virulencia que bloquean la respuesta defensiva del organismo infectado, han explicado los investigadores.
Posteriormente, el mecanismo propuesto ha sido testado con éxito por el grupo de la Universidad de Würzburg mediante diferentes versiones mutadas del sistema. Será de gran utilidad para testar el efecto de nuevas moléculas dirigidos contra este mecanismo de secreción, que necesitan las bacterias del género Mycobacterium para llevar a cabo con éxito la infección, han zanjado los científicos.
octubre 22 /2019(Europa Press). Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.
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