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Un equipo español ha identificado varios genes alterados frecuentemente en los linfomas de células T periféricos de «origen poco claro» . Estos hallazgos suponen además una posible diana para el desarrollo terapias más efectivas a largo plazo.
Los linfomas de células T periféricas son tumores que presentan una alta incidencia (entre un 10 a un 15 por ciento de todos los tumores que se originan de las células de la sangre), caracterizándose por exhibir una alta malignidad y agresividad. Entre estas propiedades malignas se encuentran la alta resistencia ante terapias convencionales y, cuando los pacientes sí responden a las mismas, la alta probabilidad de reproducirse nuevamente tras el cese del tratamiento. Debido a todo ello, estos tumores todavía muestran hoy en día tasas de supervivencia muy bajas. En España se sitúa en el 30 por ciento.
A pesar de trabajos intensivos realizados durante estos últimos años para identificar marcadores diagnósticos fiables y nuevos tratamientos, el diagnóstico de estos tumores es todavía muy difícil e, incluso hoy en día, un 30 por ciento de ellos se diagnostican como linfomas T de «origen poco claro». Por ello, la elucidación de las causas que lo originan tiene un alto interés para diagnosticar y tratar de forma más efectiva este tipo de tumor.
La presencia del proto-oncogén VAV1
Un grupo multicéntrico, entre el que se encuentra el Laboratorio de Xosé R. Bustelo, del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, ha descrito la identificación de varios genes que están alterados frecuentemente en los linfomas de células T periféricos de «origen poco claro». Entre éstos se encuentra el proto-oncogén VAV1, el cual se ha encontrado mutado en un 12 por ciento de pacientes analizados, según los datos de su investigación publicada en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
En el mismo estudio, alteraciones en este gen fueron detectadas también con frecuencias más bajas (3-7 por ciento de los pacientes) en otro tumor relacionado: el linfoma de células T angioinmunoblástico. Aunque de menor frecuencia epidemiológica, este tumor presenta propiedades malignas similares al de células T periféricas.
Según Bustelo, «lo interesante no es solo el hecho de haber encontrado mutaciones con alta frecuencia en el gen VAV1 en estos tumores, sino también que muchas de éstas originan moléculas hiperactivas que, por tanto, probablemente contribuyan al desarrollo de este tipo de tumores. Gracias a estudios previos de nuestro laboratorio, podemos saber también que muchas de estas mutaciones usan como diana «puntos calientes» implicados en la regulación normal de VAV1 en linfocitos T sanos, lo que nos permite explicar de manera racional el mecanismo molecular por el cual estas mutaciones promueven la hiperestimulación incontrolada de esta molécula en los linfomas que hemos estudiado».
Posible inhibición farmacológica
Javier Robles, del citado grupo salmantino, señala también que «dado que la oncoproteína VAV1 tiene una actividad biológica potencialmente factible de poder ser inhibida por fármacos, estos hallazgos establecen también una posible diana para el desarrollo de tratamientos farmacológicos más efectivos contra esta enfermedad a largo plazo». En todo caso, los investigadores señalan que uno de los problemas con los que habrá que enfrentarse en un futuro próximo es el hecho de que estos tumores son altamente heterogéneos en cuanto al número de alteraciones genéticas que presentan, lo que sugiere que «dependiendo del tipo de mutaciones que alberguen, habrá pacientes que exhibirán comportamientos clínicos diferentes tanto en su evolución clínica como en la respuesta a tratamientos». Esta complejidad implica que el estudio ha de extenderse a un número muy grande de pacientes con el fin de poder asignar a cada firma molecular un comportamiento clínico específico.
En el trabajo han participado también los grupos de la RTICC y CIBERONC liderados por los hematólogos Elías Campo, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Pi i Sunyer, de Barcelona; y Miguel Ángel Piris, del Instituto de Investigación Sanitaria de Valdecilla de Santander, así como otros científicos pertenecientes a centros de investigación localizados en Italia, Francia y Estados Unidos. El trabajo en su conjunto ha sido coordinado Teresa Palomero y Adolfo Ferrando, que lideran sendos grupos de investigación en el Instituto de Genética del Cáncer de la Universidad de Columbia en Nueva York.
enero 9/2017 (diariomedico.com)
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VAV1 Activating Mutations and Translocations in Peripheral T-Cell Lymphomas
Mechanism and function of Vav1 localisation in TCR signalling
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