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Una investigación reciente abre una vía para la creación de nuevas terapias oncológicas.Un equipo del Instituto Catalán de Oncología (ICO)-Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI) y del Centro de Investigación Matemática (CRM) ha descrito, por primera vez, un nuevo mecanismo que conecta el metabolismo y la generación de células madre tumorales.
Las células madre tumorales son las causantes del desarrollo de los tumores, determinan el destino de la enfermedad y, además, suelen ser resistentes a las terapias convencionales. Los resultados del estudio acaban de publicarse, entre los hallazgos destacados, en Stem Cell Reports.
La investigación se ha llevado a cabo con la colaboración del Grupo de Metabolismo y Cáncer, dentro del Programa contra la resistencia terapéutica del cáncer (ProCURE) que el ICO desarrolla en las nuevas instalaciones del IDIBGI en Salt (Girona), y el Grupo de Biología Matemática y Computacional del CRM en la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) y ha sido dirigido por Javier Menéndez (ICO-IDIBGI) y Tomás Alarcón, investigadores del ICREA en el CRM.
«Abejas reinas» de los tumores
Los grandes centros de investigación y las compañías farmacéuticas tienen mucho interés en descubrir cuáles son los mecanismos moleculares que generan y mantienen las células madre tumorales. Este tipo especial de células tumorales son responsables del crecimiento tumoral, de la resistencia a los tratamientos y de la generación de metástasis y, por tanto, ponen en peligro la vida de millones de enfermos oncológicos de todo el mundo.
En los últimos años se ha producido un cambio de paradigma en la investigación con las células madre tumorales. Se ha pasado de un modelo ‘jerárquico’ (que consideraba las células madre tumorales como una versión aberrante de las células madre normales que habían sufrido cambios genéticos o mutaciones), a un modelo ‘dinámico’ (que postula que cualquier célula, ante determinados estímulos, es capaz de adquirir las propiedades características de las células madre tumorales). «Antes pensábamos que, como en los panales de abejas, en los tumores había miles de obreras y una única reina, una abeja diferente a todas las demás. Ahora sabemos, en cambio, que cualquier abeja obrera puede convertirse en abeja reina dentro de un tumor, pero ¿cómo?», señala Menéndez.
Modelo biomatemático y computacional
El estudio que ahora publica la revista Stem Cell Reports se ha llevado a cabo a través de la llamada biología de sistemas, una rama de la investigación biomédica que, a diferencia de los métodos clásicos usados en la biología tradicional, utiliza modelos matemáticos que describen el comportamiento del sistema en estudio. Esta modelización permite predecir el comportamiento del proceso como un sistema dinámico, generalmente tratado como una red compleja, y compararlo con las observaciones experimentales.
Los investigadores pretendían responder a la pregunta: «¿Cómo la desregulación del metabolismo, sin la necesidad de cambios genéticos, puede ser capaz de favorecer la generación de células madre tumorales?». Por un lado, el equipo encabezado por Tomás Alarcón construyó un modelo matemático y computacional capaz no solo de describir el mecanismo molecular que conecta el metabolismo y la generación de células madre tumorales sino también hacer simulaciones del modelo estocástico.
Por otro lado, el equipo de Javier Menéndez evaluó en el laboratorio la capacidad de las células normales del epitelio mamario de adquirir un nuevo estado celular característico de las células madre tumorales en presencia de un tipo especial de metabolito llamado oncometabolito. Los investigadores demostraron que la generación de células madre tumorales era mucho más rápida y más eficiente en presencia de este oncometabolito, como predecía el modelo matemático.
Oncometabolitos, alimento epigenético
¿Cómo actúan este tipo de metabolitos para cambiar el destino molecular de las células? El estudio del ICO-IDIBGI y el CRM describe cómo los oncometabolitos ayudan en la conversión de una ‘célula obrera’ a una ‘célula reina’ sin necesidad de ningún cambio en sus códigos genéticos. Otra vez el mecanismo se asemeja al que las abejas utilizan para decidir su destino dentro de un panal. Existen ciertas moléculas en la comida de las abejas que, como los metabolitos de las células tumorales, modifican la epigenética (el conjunto de marcas químicas que se añaden al ADN y a las proteínas que la empaquetan, las histonas, para regular su actividad).
De esta manera, hay conjuntos de genes siempre encendidos que dirigen un programa de diferenciación hacia un tipo de ‘casta': reina, obrera, abejorro. «Antes pensábamos que, para convertirse en reinas, las abejas debían comer solo jalea real. Ahora sabemos, en cambio, que una abeja se convierte en reina porque nunca come lo mismo que las abejas obreras», apuntan los investigadores.
Los oncometabolitos funcionan como un alimento epigenético que, al modificar las marcas químicas de las histonas y el ADN, apagan los programas de diferenciación de las células y facilitan que el mismo código genético de una abeja obrera sea interpretado de manera diferente, hacia el de una abeja reina o una célula madre tumoral.
Nuevas terapias para las células madre tumorales
La aproximación de la biología de sistemas utilizada en este estudio permitiría diseñar nuevas estrategias anticélulas madre tumorales aprovechando las fragilidades que acompañan a la robustez del sistema tumoral.
Los resultados obtenidos abren una nueva vía en la creación de terapias oncometabólicas que, siguiendo con la comparación, permitirían restaurar el tipo de alimento epigenético para que funcione de manera normal. Estas serían las llamadas terapias de diferenciación, capaces de eliminar tanto los oncometabolitos como los mecanismos epigenéticos afectados por estos oncometabolitos.
«La abeja reina es la madre de todas las abejas de la colonia y, por tanto, en caso de ausencia de la reina la colonia desaparece. Nuevas terapias metaboloepigenéticas podrían reescribir el destino molecular de las células madre tumorales hacia un nuevo destino menos real», concluyen los investigadores.
abril 13/2016 (Diario Médico)
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