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Las alteraciones se hallan localizadas en el gen ALDH18A1, que codifica la enzima P5CS, importante para fabricar los aminoácidos ornitina y prolina y, por tanto, para fabricar urea y fibras presentes en la piel y en las articulaciones.
Un estudio coordinado por los doctores Vicente Rubio, jefe de grupo de la U739 CIBERER en el Instituto de Biomedicina de Valencia-CSIC, y Marco Seri, de la Universidad de Bolonia, ha hallado que mutaciones en el gen ALDH18A1 causan paraplegia espástica autosómica dominante tipo 9 (SPG9), una forma rara de paraplegia espástica hereditaria que cursa con vómitos y cataratas congénitas.
El gen ALDH18A1 codifica la enzima P5CS, que es importante para fabricar los aminoácidos ornitina y prolina y por tanto para fabricar urea y las fibras de la piel y articulaciones elastina y colágeno. Sus mutaciones se habían descrito como causantes de una enfermedad muy rara (déficit de P5CS) de transmisión recesiva (hace falta que las dos copias del gen estén estropeadas para que haya enfermedad) caracterizada por niveles elevados de amonio por mala fabricación de urea, y cutis laxa por mala fabricación de colágeno y elastina. El grupo del Dr. Rubio había participado previamente en la identificación (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22170564) de un caso de esta enfermedad en el que el origen parecía ser una mutación de efecto dominante (una sola copia estropeada del gen basta para producir enfermedad, aunque la segunda copia esté sana).
Ahora, en una carta en la revista Brain, explican que en dos familias con una enfermedad de transmisión dominante llamada SPG9 con síntomas comunes con el déficit de P5CS, pero que también incluye una parálisis de los miembros inferiores llamada paraplegia espástica, identificaron mutaciones en una sola copia del gen ALDH18A1 que tienen un efecto dominante.
Asimismo, demuestran que ello es fruto de la pérdida de la actividad de P5CS, y concluyen que estas mutaciones tienen un efecto dominante negativo. Dicho efecto consiste en que en la molécula de la enzima, que tiene 6 componentes iguales (llamados subunidades), una sola subunidad alterada estropea la arquitectura de toda la molécula y hace que ninguna de las seis subunidades funcione. Se trata, ilustran, de algo así como un mecanismo con 6 ruedas dentadas, en el que el bloqueo de una sola rueda bloquea todo el mecanismo. También analizan por qué unas mutaciones producen este efecto dominante y otras no, concluyendo que sólo las mutaciones que cambian la conexión entre diferentes subunidades tienen el efecto dominante, siendo las demás de efecto recesivo.
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