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Se trata de una vía de señalización en las células cancerosas que controla la capacidad de éstas para invadir los tejidos cercanos de manera orquestada.
Investigadores del Colegio de Medicina Albert Einstein de la Universidad de Yeshiva, en Nueva York, Estados Unidos, han descubierto una vía de señalización en las células cancerosas que controla su capacidad para invadir los tejidos cercanos de manera finamente orquestada. Estos resultados ofrecen una visión de los primeros eventos moleculares implicados en la metástasis, la propagación mortal de las células de cáncer de un tumor primario a otras partes del cuerpo.
Para migrar de un tumor primario, una célula de cáncer debe primero romper el tejido conectivo circundante, conocido como matriz extracelular (ECM, por sus siglas en inglés). La célula cancerosa lo consigue a partir de lo que se denomina invadopodia, y que consiste en el uso de unas protuberancias que utilizan las células para invadir otras zonas.
La invadopodia libera enzimas que degradan la matriz extracelular, mientras que otras protuberancias arrastran las células cancerígenas, al igual que una locomotora tira de un tren. La célula de cáncer invasora se basa en el ciclo de formación/desaparición de invadopodia para viajar con éxito desde el tumor y entrar a los vasos sanguíneos cercanos que la llevarán a partes distantes del cuerpo.
«Hemos sabido durante algún tiempo que la invadopodia es impulsada por filamentos de proteína llamados actina», relata el líder del estudio, Louis Hodgson, profesor adjunto de Anatomía y Biología Estructural en Einstein. «Pero no estaba claro qué regula exactamente la actina en la invadopodia», agrega este experto, cuyo trabajo se publica en la edición digital de Nature Cell Biology ( doi:10.1038/ncb2972).
Estudios previos habían sugerido que una proteína llamada Rac1 desempeña un papel en la invasión de las células del cáncer. Cuando los niveles de Rac1 son elevados, las células cancerosas presentan características más invasivas, pero esta actividad sospechosa de Rac1 en la invadopodia no se había observado nunca directamente sino que se había inferido indirectamente.
Una proteína biosensora fluorescente
Para superar este obstáculo, el doctor Hodgson y sus colegas en el Centro de Biofotónica Gruss Lipper en Einstein idearon una proteína biosensora fluorescente que, combinada con imágenes de células vivas, reveló exactamente cuándo y dónde se activa Rac1 en las células cancerosas.
Con el uso de este biosensor en células de cáncer de mama altamente invasivas tomadas de roedores y humanos, el equipo de Einstein descubrió que cuando se forma una invadopodia individual y se degrada de forma activa el ECM, los niveles de Rac1 son bajos, mientras que los niveles elevados de Rac1 coinciden con la desaparición de la invadopodia.
«Así que los altos niveles de Rac1 inducen la desaparición de invadopodia degradante de ECM mientras que los niveles bajos permiten que se queden, que es todo lo contrario de lo que se pensaba que Rac1 estaba haciendo en l invadopodia», explica Hodgson.
Para confirmar esta observación, los investigadores utilizaron siRNAs (moléculas que silencian la expresión génica) para desactivar el gen RAC1, que sintetiza la proteína Rac1. Cuando se silencia el gen, la degradación de ECM aumenta y, a la inversa, cuando la actividad de Rac1 se mejora, mediante luz para activar una forma de la proteína Rac1, la invadopodia desaparece.
Intervalos regulares
En experimentos posteriores, el equipo de Einstein descifró otras partes de la cascada de señalización de Rac1 durante la invasión y mostró que este mecanismo de señalización está regulado de manera diferente en las células epiteliales de mama normales. «Los niveles de Rac1 en la invadopodia de las células tumorales invasivas parecen surgir y decaer a intervalos regulares, precisamente para maximizar la capacidad invasiva de las células», argumenta Hodgson.
La mayoría de las 580.000 muertes por cáncer en Estados Unidos cada año son causadas por complicaciones derivadas de la propagación del cáncer a tejidos y órganos distantes, más que por el propio tumor primario, por lo que podría ser de gran utilidad encontrar un fármaco que impida a las células cancerígenas activarse localmente o que inhiba Rac1.
«Se han desarrollado inhibidores de Rac1 -recuerda Hodgson- pero no sería seguro utilizarlos indiscriminadamente. Rac1 es una molécula importante en las células sanas, incluyendo las inmunes, por lo que tendríamos que encontrar una manera de cerrar esta vía de señalización específica en las células cancerosas».
mayo 26/2014 (JANO)
Yasmin Moshfegh,Jose Javier Bravo-Cordero, Veronika Miskolci,John Condeelis,Louis Hodgson.A Trio–Rac1–Pak1 signalling axis drives invadopodia disassembly. Nature Cell Biology . 25 May 2014
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