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Hace casi 10 años, el grupo dirigido por Erwin Wagner, en la actualidad en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España, creó ratones genéticamente modificados que mostraban síntomas muy parecidos a los de la psoriasis. Después de publicar este descubrimiento en Nature, los investigadores decidieron utilizar este modelo de ratón para estudiar las vías moleculares fundamentales que intervienen en la patogénesis de la enfermedad y buscar terapias innovadoras y eficientes. Ahora el grupo ha descubierto dos posibles tratamientos novedosos, basados en compuestos farmacológicos existentes, que posiblemente produzcan menos efectos secundarios.
La psoriasis afecta hasta a 3% de la población mundial y puede afectar seriamente la calidad de vida de estos pacientes. Las causas primarias en gran parte se desconocen y la enfermedad no es curable. Se considera que la última generación de fármacos producidos para combatirla – los llamados productos biológicos – representan un enorme avance, pero sólo pueden aplicarse por periodos limitados debido a sus efectos secundarios importantes, los cuales pueden generar otras formas de psoriasis, o incluso causar tuberculosis o leucemia. Debido a esto, es importante que se descubran tratamientos no tóxicos eficientes para los pacientes con psoriasis
Las dos nuevas estrategias publicadas ahora por investigadores del CNIO son el resultado de estudios detallados de las características biológicas de la enfermedad que han revelado algunas de las causas moleculares fundamentales.
En el primer estudio publicado en la revista científica de gran impacto Immunity (DOI: 10.1016/j.immuni.2013.11.011), se muestra cómo los síntomas de psoriasis desaparecen al producir deleción de una proteína llamada S100A9. En el segundo artículo, que se publicó en Science Translational Medicine (DOI: 10.1126/scitranslmed.3008089), los investigadores muestran que la inhibición de un micro ARN no codificante denominado miR-21, mitiga los síntomas de la enfermedad.
Como señalan Helia Schönthaler, la autora principal, y sus colaboradores en Immunity: «Durante la última década se ha demostrado que las terapias biológicas son eficaces contra las enfermedades inflamatorias. Sin embargo, estos tratamientos son causa de preocupación debido a sus efectos secundarios, que pueden causar un posible incremento en el riesgo de infección o cáncer. Por tanto, la creación de fármacos eficientes de aplicación local sin estos efectos secundarios sería útil para los pacientes con psoriasis». En concreto, las estrategias inhibidoras de S100A9 «tienen el potencial de convertirse en nuevos tratamientos eficaces contra la psoriasis», señalan los autores.
En el artículo publicado en Science Translational Medicine, cuyo autor principal es Juan Guinea-Viniegra, los autores señalan que: «el bloqueo de miR-21 podría ofrecer ventajas con respecto a los tratamientos actuales dado que la eficiencia obtenida es la misma y los efectos secundarios probablemente se reducen». Los autores resaltan que en el modelo de ratón y en muestras de pacientes trasplantadas en los ratones esta nueva estrategia «muestra una respuesta terapéutica importante»
Helia Schönthaler y Juan Guinea-Viniegra son miembros del grupo de Erwin Wagner, quien es el director del Programa de Biología de Células Cancerosas F-BBVA-CNIO.
Identificación de los cambios importantes
Las diferentes dianas resaltadas por los dos estudios revelan cuán compleja y heterogénea es la psoriasis. Una multitud de factores genéticos y ambientales están de por medio y hasta hace poco no existían modelos animales fiables para la remodelación de la psoriasis. Se sabe que en cada paciente podría haber docenas de diferentes genes mutados o alterados y en consecuencia no es una tarea fácil ordenar tal red de alteraciones e identificar las que pueden desencadenar y causar la evolución de la enfermedad.
Uno de los logros de sus estudios es que los autores han hecho precisamente esto: han identificado algunas de las alteraciones clave y a la vez han ofrecido nuevas dianas potenciales sobre la relación con las previamente descubiertas. En el modelo de ratón comunicado por este grupo en 2005, por ejemplo, los síntomas de psoriasis aparecían cuando dos genes eran eliminados de la epidermis del ratón. Sólo dos, pero estos dos regulan la expresión de muchos otros genes.
Ahora Juan Guinea-Viniegra y Helia Schönthaler afirman no sólo que «debe haber» una relación entre las dos estrategias que han propuesto, sino también con los genes alterados que se identificaron en el estudio realizado en 2005.
«Se han descrito centenares de genes aumentados o disminuidos para la psoriasis, pero sólo algunos de ellos – docenas – se supone que pueden causar la enfermedad», señalan. «Hemos descrito dos nuevos genes o proteínas que muestran concentraciones más elevadas en la psoriasis y ahora han mostrado que desempeñan un papel causal en la enfermedad».
Se han utilizado técnicas de biología molecular refinadas en los dos estudios así como muestras humanas. En el estudio dirigido por Schönthaler, el primer paso fue comparar la piel afectada por parches de psoriasis con piel sana del mismo donante. Para este fin, y en colaboración con el grupo de Esteban Daudén, en el Hospital La Princesa de Madrid, el grupo obtuvo muestras de 19 pacientes con el tipo más frecuente de psoriasis y analizó las proteínas identificadas en la piel. El grupo identificó 1217 proteínas, de las cuales 214 estaban presentes en cantidades significativamente diferentes en piel sana y piel con psoriasis. En concreto, el complejo proteínico S100A8-S100A9 era mucho más abundante en la psoriasis.
Después de esta vía, los investigadores estudiaron la importancia de S100A8-S100A9 y generaron un ratón, propenso a desarrollar síntomas de psoriasis, pero en el cual faltaba esta proteína. El resultado fue que desaparecieron los síntomas de psoriasis en el modelo de ratón similar a la psoriasis. Los investigadores también analizaron las proteínas sobre las que actuaba S100A8-S100A9, descubriendo otras posibles dianas.
Sin embargo, la segunda buena noticia de este estudio es que demuestra que un fármaco que ya se comercializa – que en la actualidad es utilizado para tratar el cáncer de la próstata, bloquea S100A9 y podría ser eficaz contra la psoriasis. «Esto no significa que se vaya aprobar su utilización para la psoriasis, pero facilita el proceso, pues es un fármaco conocido que ya sabemos que es inocuo», dice Schönthaler.
Ratones con piel humana
El grupo dirigido por Guinea-Viniegra exploró otro nivel de complejidad del genoma que codifica la información almacenada en el ADN – los microARN (miARN)-. Los miARN fueron descubiertos hace apenas dos décadas y no se conoce con detalle su papel y función en las enfermedades complejas. Los miARN son pequeños fragmentos de ácido nucleico que no se traducen en proteínas, pero que pueden regular la expresión de otros genes.
En el caso de la psoriasis, ya se sabía que el miR-21 era mucho más abundante en la piel con psoriasis que en la piel sana. Para investigar su papel, los investigadores inhibieron miR-21 primeramente en el modelo de ratón utilizando compuestos obtenidos de Santaris Pharma (Dinamarca), y vieron cómo los síntomas desaparecían en un breve periodo sin efectos secundarios evidentes.
El siguiente paso fue trabajar con muestras humanas. Los autores injertaron muestras de piel de una docena de pacientes en ratones vivientes – una estrategia de xenotrasplante (xenotrasplantes derivados de pacientes -PDX-) que permiten a los investigadores estudiar la reacción del tejido humano in vivo sin tratar al paciente – y trataron las lesiones localmente con el compuesto que bloquea miR-21. «Los resultados han sido muy favorables y son alentadores, dado que esta sería una forma totalmente innovadora de tratar la psoriasis», dice Guinea-Viniegra.
marzo 14/2014 (Medcenter.com)
Helia B. Schonthaler, Juan Guinea-Viniegra, Stefanie K. Wculek, Isabel Ruppen, Pilar Ximénez-Embún, Ana Guío-Carrión, Raquel Navarro, Nancy Hogg, Keith Ashman, Erwin F. Wagner. S100A8-S100A9 Protein Complex Mediates Psoriasis by Regulating the Expression of Complement Factor C3. Immunity, 2013; 39 (6): 1171
J. Guinea-Viniegra, M. Jimenez, H. B. Schonthaler, R. Navarro, Y. Delgado, M. Jose Concha-Garzon, E. Tschachler, S. Obad, E. Dauden, E. F. Wagner.Targeting miR-21 to Treat Psoriasis. Science Translational Medicine, 2014; 6 (225): 225re1
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