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Los estudios fase III de los agentes antitumorales en monoterapia en pacientes con la mutación BRAF V600 alcanzan los objetivos primarios.
Los resultados del plan de desarrollo clínico de fase III de GlaxoSmithKline (GSK) que evalúa la terapia con las terapias dirigidas, dabrafenib y trametinib, ambos en monoterapia en pacientes con melanoma metastásico con la mutación BRAF V600 se han presentado en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en Chicago. Los datos del estudio fase III de trametinib también han sido publicados en New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMe1205654).
Tanto el estudio BREAK3 de dabrafenib (inhibidor de BRAF) como el estudio METRIC de trametinib (inhibidor de MEK) han demostrado una mayor supervivencia libre de progresión de la enfermedad estadísticamente significativa en pacientes con melanoma avanzado o metastásico con mutación positiva BRAF V600, frente a los que recibieron quimioterapia. Además, los pacientes del estudio METRIC que recibieron trametinib vivieron significativamente más (supervivencia global, OS) que los sometidos a quimioterapia con dacarbazine. Los datos de supervivencia del estudio BREAK3 aún no son lo bastante maduros.
“Los resultados de los estudios clínicos de dabrafenib y trametinib presentados en el congreso suponen un avance importante hacia el conocimiento de cómo pueden beneficiar estos agentes en investigación a los pacientes con melanoma avanzado y metastásico. Sobre todo, trametinib es el primer inhibidor de MEK que ha demostrado beneficios clínicos en a través de un ensayo clínico de fase avanzada (fase III)”, señaló el doctor Rafael Amado, director de I+D Oncológica de GlaxoSmithKline. “Tenemos previsto la presentación de solicitudes de aprobación para dabrafenib y trametinib como tratamientos en monoterapia y recientemente hemos comenzado un programa de fase III para seguir investigando los efectos del tratamiento combinado en esta enfermedad”.
El estudio BREAK3 contó con la participación de pacientes con melanoma metastásico con mutación positiva BRAF V600E y comparó dabrafenib con dacarbazine. En el estudio, la terapia con dabrafenib redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 70 % (índice de riesgo, HR 0,30; p<0,0001) frente a la quimioterapia. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 5,1 meses en el grupo de dabrafenib frente a 2,7 meses en el de dacarbazine. Los efectos adversos más comunes (20 %) en el grupo de dabrafenib fueron hiperqueratosis (37 %), dolor de cabeza (32 %), pirexia (25 % de grado 1/2; 3 % de grado 3), artralgia (27 %), papiloma cutáneo (24 %), alopecia (22 %) y síndrome de eritro-disestesia palmoplantar (20 %). Otras toxicidades cutáneas de interés incluyeron la fotosensibilidad (3 %) y el carcinoma escamoso de piel o queratoacantoma de grado 3 (5 %).
En el estudio METRIC participaron pacientes con melanoma metastásico positivo a la mutación de BRAF V600E o K e incluyó pacientes con un régimen anterior de quimioterapia. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 4,8 meses en el grupo de trametinib, significativamente superior a los 1,5 meses de la SLP media del grupo de quimioterapia, con una reducción del 55 % del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte (HR 0,45; p<0,0001) en el grupo de trametinib. Además, los pacientes del grupo de trametinib lograron una mayor tasa de supervivencia global (OS) en el análisis provisional (HR 0,54;p=0,0136). Los efectos adversos más comunes (20 %) en el grupo de trametinib fueron rash cutáneo (57 %), diarrea (43 %), cansancio (26 %) y edema periférico (26 %). Otros efectos adversos asociados a trametinib en este estudio incluyeron hipertensión (15 %), corioetinopatía (< 1 %) y un descenso en la disfunción de la fracción de eyección/ventricular (7 %).
En el Congreso también se han presentado los resultados adicionales de otros estudios en fase temprana de ambos fármacos en investigación, incluido un estudio fase II de dabrafenib en pacientes con melanoma metastásico con mutación positiva BRAF V600 con metástasis concurrentes en el cerebro y un estudio fase I/II de la combinación de dabrafenib y trametinib en pacientes con melanoma metastásico con mutación positiva BRAF V600.
En todos ellos, se seleccionó a los pacientes a partir del estado de mutación BRAF de su tumor. Response Genetics Inc (RGI) realizó las pruebas de manera centralizada. Los resultados de estos estudios llaman la atención sobre el papel decisivo del diagnóstico complementario en la identificación precisa de los pacientes que pueden beneficiarse de estos fármacos. GSK y bioMerieux han colaborado en el desarrollo de un ensayo diagnóstico complementario que identifica específicamente las mutaciones BRAF V600 (V600E y V600K) en muestras de tumores y se prevé presentar la solicitud de aprobación precomercialización a la FDA en un futuro próximo.
junio 10/2012 (Jano.es)
Keith T. Flaherty, Caroline Robert, Peter Hersey, Paul Nathan, Claus Garbe, Mohammed Milhem, et.al. Improved Survival with MEK Inhibition in BRAF-Mutated Melanoma. NEJM, publicado junio 4/2012.
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