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Un estudio ha permitido establecer el papel que desempeña la conexina-43 (Cx43) en la regeneración de la hematopoyesis en situaciones de estrés, como en la quimioterapia (QT). En el trabajo, que puede leerse en la edición digital de PNAS (doi: 10.1073/pnas. 1120358109), han participado científicos españoles.
Las conexinas son proteínas que forman canales entre las células y permiten la comunicación iónica y metabólica entre ellas. Se sabe que la deficiencia de la Cx43 en ratones induce una respuesta hematopoyética alterada al 5-fluorouracilo (5-FU). El mecanismo de acción del 5-FU es complejo pero, en esencia, actúa eliminando las células con alta tasa de proliferación; de ahí su empleo en el cáncer. Uno de sus efectos secundarios es la reducción del número de células sanguíneas asociado a destrucción de progenitores hematopoyéticos, en constante división celular.
La conexina-43 es necesaria para la función de la médula ósea: sin ella no es posible la regeneración hematopoyética en situación de estrés.
Durante la fase de pancitopenia, el paciente corre más riesgo de infección, anemia o/y hemorragias. Sin embargo, esa fase es temporal, porque las células madre hematopoyéticas (HSC) son resistentes a los efectos del 5-FU y capaces de originar nuevos progenitores hematopoyéticos. No obstante, se produce una acumulación de especies de oxígeno reactivas (ROS) que promueve su senescencia e impide su división celular. Daniel González Nieto, del Centro de Tecnología Biomédica (CTB, de la Universidad Politécnica de Madrid), ha llevado a cabo un estudio durante su estancia en el laboratorio de Jose A. Cancelas, del Hospital Infantil de Cincinnati (Cchmc). También ha participado Luis Barrio, del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (Irycis), a través del programa Consolider del Ministerio de Economía y Competitividad.
«Hemos hallado que las HSC se comunican a través de canales de Cx43 con las otras células del microambiente hematopoyético (estroma), para eliminar la acumulación de ROS, favoreciendo la división de las HSC y el proceso de regeneración hematopoyética», aclara González Nieto, que desde hace varios años colabora con Luis Barrio en la identificación de los mecanismos patogénicos de algunas enfermedades asociadas a las conexinas.
«Nuestro trabajo descifra el mecanismo molecular por el cual Cx43 es crítica en la regeneración hematopoyética tras la mieloablación inducida por quimioterapia. Curiosamente, la quimioterapia o la irradiación, producen un aumento de cincuenta a cien veces en la expresión de la conexina. Es necesaria para la función de nuestra médula ósea: sin ella no es posible una regeneración hematopoyética con normalidad en situaciones de estrés».
Implicaciones clínicas
Las mutaciones en el gen de la Cx43 originan displasia oculo-dento-digital (ODDD), una enfermedad poco frecuente caracterizada por diversas anormalidades óseas en cabeza y extremidades. En los pacientes con ODDD, al igual que en modelos animales, la deficiencia funcional de la Cx43 no origina déficits hematológicos de relevancia. «Sin embargo, desconocemos los efectos que la QT u otras situaciones de estrés hematopoyético pudieran tener en estos pacientes. Desde un punto de vista predictivo, es posible que en ellos su función hematológica pudiera resultar comprometida durante la QT tal y como sugieren los estudios con animales. Además, ciertas mutaciones de la Cx43 en ratones inducen fallo hematopoyético, especialmente acusado con la edad. En ese contexto, tenemos que definir posibles alteraciones de la función hematopoyética asociadas con el proceso normal de envejecimiento en pacientes con ODDD. Además, tampoco conocemos qué situaciones patológicas podrían causar una disminución de la función de la Cx43 en sujetos sanos y cómo su función hematopoyética podría alterarse».
LÍNEAS ESTRATÉGICAS DE INVESTIGACIÓN
Una de las líneas estratégicas del CTB (UPM) es el estudio del papel de las conexinas en la fisiología de la célula madre hematopoyética y del microambiente medular. Existe un convenio entre investigadores del CTB y del Hospital Ramón y Cajal para el estudio de los mecanismos patogénicos de enfermedades asociadas a mutaciones en los genes de las conexinas. En ese marco, junto con el Cchmc se ha realizado otro estudio que se publicará a finales de mayo (González-Nieto y col., Blood), que identifica un papel clave de la Cx43 en el trasplante de médula ósea y en la movilización inducida por el factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF ). Otro de los proyectos de estas tres instituciones es evaluar la función hematopoyética de pacientes de ODDD mediante el estudio de su médula ósea en ensayos in vitro e in vivo en ratones inmunodeficientes xenotrasplantados.
mayo 27/2012 (Diario Médico)
Taniguchi Ishikawa E, Gonzalez-Nieto D, Ghiaur G, Dunn SK, Ficker AM, Murali B, et. al. Connexin-43 prevents hematopoietic stem cell senescence through transfer of reactive oxygen species to bone marrow stromal cells. PNAS, mayo 18/2012.
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