Producto de cuatro años de trabajo, un artículo publicado en la revista Nature Neuroscience,  presenta varias líneas de evidencia novedosa que implican fuertemente defectos en las células endoteliales, el revestimiento de los vasos sanguíneos, en personas con autismo.

El doctor Baptiste Lacoste, científico del Hospital de Ottawa y profesor asistente en la Facultad de Medicina e Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Universidad de Ottawa, dirige un laboratorio especializado en interacciones neurovasculares en la salud y la enfermedad.

En colaboración con investigadores de la Universidad McGill, la Universidad Laval y el Consejo Nacional de Investigación de Canadá, el equipo del doctor Lacoste utilizó un modelo de ratón con una de las mutaciones genéticas más comunes que se encuentran en el trastorno del espectro autista: deleción 16p11.2 o 16p para abreviar.

El equipo, en el que la estudiante graduada Julie Ouellette, y el investigador asociado doctor Xavier Toussay desempeñaron roles destacados, también utilizaron células derivadas del tejido de adultos autistas humanos que portan la mutación 16p.

Es como tener un automóvil de lujo, un Ferrari, que está muy bien y muy bonito aparcado en el garaje, pero si no se le llena el depósito de gasolina nunca se pondrá en marcha, explica Lacoste

Es exactamente lo mismo con el cerebro. Es el órgano más complejo, pero si no tienes suministro de sangre, el cerebro simplemente no funciona correctamente’.

Normalmente, cuando las células cerebrales se iluminan, la sangre corre hacia la región activa del cerebro, un fenómeno llamado ‘acoplamiento neurovascular‘.

Pero cuando se estimulan las neuronas de ratones con la deleción 16p, este estudio encontró que las respuestas vasculares en esas regiones del cerebro se retrasaron y se debilitaron.

Se demostró que esta desconexión, o ‘desacoplamiento neurovascular’, se originó en los propios vasos sanguíneos: las arterias aisladas de estos ratones y mantenidas vivas en un medio también mostraron una respuesta débil y lenta a los productos químicos que inducen la dilatación de los vasos sanguíneos.

El equipo aisló aún más la fuente del déficit en el endotelio, en oposición a los otros tipos de células, como las células musculares, que rodean los vasos sanguíneos.

El trabajo del doctor Lacoste muestra además que los problemas con los vasos sanguíneos comienzan muy temprano en la vida de quienes portan la deleción 16p.

En una placa de Petri, tanto las células endoteliales derivadas de humanos como de ratón con la mutación no pudieron germinar las extensiones que normalmente conectan los vasos sanguíneos entre sí, permitiendo que la red vascular se expanda y crezca.

Las células endoteliales en los cerebros de ratones autistas recién nacidos tenían el mismo problema.

En la adolescencia, los ratones todavía mostraban una densidad vascular reducida en sus cerebros.

Curiosamente, en contraste con los problemas en el sistema circulatorio, los investigadores encontraron que las neuronas de los cerebros de estos ratones jóvenes parecían estar sorprendentemente bien organizadas.

A medida que los ratones crecieron, otras células del cerebro compensaron sus células endoteliales disfuncionales, de modo que en la edad adulta habían desarrollado una red completa de vasos sanguíneos.

Sin embargo, como demostraron los experimentos anteriores de los investigadores, estos vasos sanguíneos permanecieron disfuncionales en ratones adultos.

Es un poco como si un fontanero hace un mal trabajo instalando las tuberías, ejemplifica. A partir de ese momento, tendrá problemas para obtener la presión de agua adecuada en su fregadero.

Cuando una persona o un ratón porta una mutación 16p, esa diferencia genética se replica en cada célula de su cuerpo. Esto hace que sea más difícil precisar la causa de las diferencias de desarrollo sistémico.

Para abordar esta dificultad, el equipo del doctor Lacoste generó ratones que solo expresaban la mutación en sus células endoteliales, los llamados ‘mutantes condicionales‘.

Estos ratones mostraron déficits similares en su desarrollo vascular como mutantes de todo el cuerpo.

Sorprendentemente, aunque todas las demás células de su cerebro y cuerpo eran genéticamente normales, estos mutantes condicionales mostraron algunos signos de comportamiento del autismo: hiperactividad, movimientos estereotípicos y problemas de aprendizaje motor.

Esto indicó que los problemas en los vasos sanguíneos contribuyeron a la disfunción neuronal, que a su vez condujo a los signos y síntomas externos del autismo.

Los investigadores utilizaron un número igual de ratones machos y hembras y encontraron efectos más pronunciados en ratones machos, lo que sugiere que las hembras pueden tener otras herramientas, como el estrógeno, que compensan o enmascaran los déficits.

Sugieren esto como una vía de investigación, así como el papel de los vasos sanguíneos en una gama más amplia de trastornos del desarrollo neurológico, lo que podría conducir a diagnósticos y terapias novedosos

julio 15/2020 (Europa Press) –  Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

El grupo de células conocidas como pericitos desempeña un papel distinto al que se creía en el microambiente tumoral. Según un estudio publicado en la edición de enero de Cancer Cell, es muy posible que contribuyan a prevenir la progresión tumoral y la metástasis. Estos resultados implican que las terapias antiangiogénicas podrían ser contraproducentes.

La destrucción de los pericitos redujo considerablemente el volumen de los tumores, pero no su expansión a otras localizaciones.

Los responsables de la investigación, dirigidos por Raghu Kalluri, del Centro Médico Beth Israel Deaconess de Boston (Estados Unidos), partieron de la hipótesis de que los pericitos pueden inhibir el crecimiento tumoral de una forma similar a la de los fármacos antiangiogénicos. De hecho, se sabe que estas células constituyen una parte importante de la vasculatura, ya que cubren los vasos sanguíneos e influyen en su crecimiento.

Resultados sorprendentes
Para probar sus suposiciones, los investigadores generaron ratones genéticamente modificados para que fuesen capaces de aguantar la eliminación farmacológica de los pericitos en tumores en pleno crecimiento. A continuación, procedieron a la destrucción de pericitos en cánceres de mama implantados, lo que llevó a una reducción del 60% de dichas células.

El resultado fue una disminución media del 30% de los volúmenes tumorales en comparación con los animales que sirvieron de controles. Sin embargo, los científicos se llevaron la sorpresa de que la aparición de tumores secundarios fue tres veces superior en los ratones genéticamente modificados. Por lo tanto, el ataque contra los pericitos inhibió el crecimiento de los vasos sanguíneos, pero no la expansión tumoral.

El análisis del microambiente tumoral reveló que los tumores sin pericitos mostraban más zonas hipóxicas. Las células respondían a esa falta de oxígeno activando programas de supervivencia. Concretamente, se hallaron evidencias de una transición epitelio-mesenquimal que confería a las células mayor movilidad y les ayudaba a viajar a través de los debilitados vasos sanguíneas hacia nuevas localizaciones. «Hemos comprobado que un tumor grande con una buena cobertura de pericitos es menos metastásico que otro más pequeño del mismo tipo y con menos pericitos», exponen los autores.

También se llevaron a cabo experimentos con fármacos que se sabe que actúan contra los pericitos, como imatinib y sunitinib, así como con 130 muestras humanas de cánceres de mama. Los resultados de estas pruebas sirvieron para confirmar sus hallazgos.
enero 17/2012 (Diario Médico)

Vesselina G. Cooke, Valerie S. LeBleu, Doruk Keskin, Zainab Khan, Joyce T. O’Connell,  Raghu Kalluri, et. al.  Pericyte Depletion Results in Hypoxia-Associated Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Metastasis Mediated by Met Signaling Pathway Original.  Cancer Cell, vol 21(1); enero 17/2012, págs 66-81.