El ácido úrico es un neuroprotector y potenciador de la reperfusión cerebral identificado por el equipo de Ángel Chamorro, jefe de la Unidad de Patología vascular cerebral del Hospital Clínic Barcelona-Idibaps, y transferido a una spin-out del mismo centro, llamada FreeOx Biotech, para su desarrollo como medicamento con el nombre de Ox-01.

Este fármaco destinado, por ahora (podría tener indicación en otras enfermedades), para el tratamiento complementario de la trombectomía mecánica en el ictus isquémico ya tiene concedida una patente para ese uso en Estados Unidos, Australia y Corea del norte (en España y resto de la Unión Europea no porque aquí no existe la fórmula de la patente de uso).

El Gobierno federal estadounidense, incluso, va a financiar un estudio clínico de fase III pivotal que, si los resultados no lo contraindican, servirá para que su agencia reguladora FDA apruebe la terapia directamente.

En favor de este medicamento de ácido úrico, según ha informado Chamorro a este diario, hay dos evidencias relevantes. Una, la primera, demostró un beneficio clínicamente relevante en un subgrupo preespecificado de pacientes en el ensayo clínico de fase IIb Urico-ictus, dirigido por él y publicado en The Lancet Neurology.

Y otra, publicada ahora en Science Translational Medicine, que demuestra la eficacia del ácido úrico en la mejora del pronóstico del ictus isquémico.

Este segundo estudio se ha realizado en el marco del muy exigente Stroke Preclinical Assessment Network  (SPAN) de Estados Unidos, una red de laboratorios experimentales en isquemia cerebral coordinada por la  Keck School of Medicine de la Universidad del Sur de California. Chamorro, que también es asesor científico de FreeOx Biotech y profesor adjunto de la Universidad de Iowa, es uno de los firmantes de este trabajo.

El objetivo del SPAN fue identificar las moléculas más prometedoras para su posterior evaluación en estudios clínicos de fase III pivotales financiados por el Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas e Ictus (NINDS) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos, creador de la red.

En el estudio actual, se seleccionaron seis terapias candidatas en base a investigaciones previas que mostraban evidencia de que podrían ser eficaces en el tratamiento del ictus. Los animales (modelos similares a la tipología de pacientes con accidente cerebrovascular) fueron asignados aleatoriamente al tratamiento y los investigadores de seis laboratorios distintos probaron una de las terapias o un placebo.

Y con ello se identificó que el ácido úrico era el único tratamiento eficaz entre las terapias evaluadas dentro del proyecto, lo que posiciona al Ox-01 en la rampa para el despegue del antes citado ensayo clínico de fase III pivotal en Estados Unidos.

Chamorro explica que el tratamiento del ictus isquémico no está bien completado aún, de ahí la trascendencia de esta prometedora terapia. La trombectomía y los fármacos que se usan actualmente funcionan en arterias de mediano y gran calibre, pero no tanto en microcirculación y tampoco protegen las neuronas del daño por reperfusión. Es ahí donde el ácido úrico, en la fórmula para su uso en humanos que han identificado en el Clínico, resulta potencialmente útil.

Indica que si ese ensayo de fase III tiene resultados positivos no hará falta repetirlo para la aprobación del fármaco por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). No ha precisado la cuantía pero el estudio clínico estadounidense cuenta con financiación pública que aquí (en España) solo estaría al alcance de multinacionales farmacéuticas.

Acuerdo para la producción del fármaco

Pero sí ha informado de que FreeOx Biotech, que tienen la exclusividad de síntesis para el Ox-01 (bajo secreto de fabricación), está buscando un acuerdo con laboratorios con infraestructura específica y suficiente como para poder escalar la producción del producto a su uso convencional en clínica, cuando llegue el momento; «eso no lo podemos hacer en el Clínic», recuerda Chamorro.

Este fármaco para ictus isquémico se usará en infusión al paciente con ictus isquémico al mismo tiempo que se le realiza la trombectomía mecánica, con el objetivo de proteger pequeños vasos capilares y neuronas del cerebro. «Es como un borrador», concluye el clínico y científico.

Referencia

Lyden P, Diniz MA, Bosetti F, Lamb J, Nagarkatti KA, Rogatko A, et al.  A multi-laboratory preclinical trial in rodents to assess treatment candidates for acute ischemic stroke. Sci Transl Med[Internet]. 2023[citado 20 oct 2023]; eadg8656(2023). DOI:10.1126/scitranslmed.adg8656

21 octubre 2023 | Fuente: Diarío Médico| Tomado de Neurología

Este trabajo «supondrá un cambio de paradigma en el tratamiento del ictus isquémico», según ha informado el centro. Recuerda que restablecer la circulación después de un ictus isquémico es fundamental para preservar la función del área del cerebro afectada y conseguir que los pacientes se recuperen con las menores secuelas posibles.

Ángel Chamorro, jefe de la Unidad de Patología Vascular Cerebral y del grupo de investigación Enfermedades cerebrovasculares del IDIBAPS, ha diseñado y coordinado este estudio y presenta sus resultados en la International Stroke Conference en Nueva Orleans, Estados Unidos. El primer firmante del trabajo y coordinador del ensayo en el Clínic es Arturo Renú, del mismo equipo.

El estudio ha contado con la financiación obtenida a través de La Marató de la televisión autonómica TV3 del año 2016, dedicada al ictus y las lesiones medulares y cerebrales traumáticas, y han participado todos los hospitales terciarios de Cataluña dedicados a la atención del ictus: el mencionado Clínic, Germans Trias i Pujol de Badalona, Josep Trueta de Gerona, Bellvitge de L’Hospitalet y Sant Pau, Hospital del Mar y Vall d’Hebron, los tres de Barcelona.

El ictus isquémico, que se produce cuando se obstruye un vaso que lleva sangre al cerebro, representa el 85 % de los casos de ictus. Cuando la sangre no llega de forma adecuada, la función de la parte del cerebro afectada puede quedar alterada de forma transitoria o permanente, informa el Clínic-Idibaps.

Durante las primeras horas del ictus actuar rápido es básico, ya que, de promedio, «cada minuto que pasa mueren dos millones de neuronas. Por ello, los tratamientos que permiten recuperar el flujo sanguíneo deben utilizarse hasta 24 horas después del ictus».

Restablecer la circulación

La trombectomía mecánica, que se realiza en estos casos, consiste en la introducción de un catéter por la arteria femoral a través del cual se hace avanzar un stent hasta la arteria obstruida, con el objetivo de capturar, entre las mallas del stent, el trombo y extraerlo después de la circulación. Es un procedimiento de elevada complejidad que solamente se realiza en hospitales terciarios con profesionales altamente cualificados.

«En cerca de un 80 % de los casos conseguimos que la sangre vuelva a circular con normalidad, pero hemos observado que a los tres meses el porcentaje de personas que están completamente libres de secuelas es del 27 %», explica Chamorro. «Somos mucho más eficaces restableciendo la normalidad de la circulación respecto a la eficacia clínica que observamos», añade.

Esa diferencia de porcentajes evidencia que el tejido del cerebro cercano a la formación del trombo va a morir, aunque la sangre vuelva a circular con aparente normalidad. Lo que se planteó en este estudio es que, aunque la arteria principal esté abierta, existe afectación a nivel de la microcirculación cerebral. “Esta microcirculación queda obstruida, es como si abriéramos una autopista, pero mantuviéramos cerradas las salidas”, apunta Chamorro.

Tratar lo que no se ve

La microcirculación queda por debajo del nivel diagnóstico de la arteriografía cerebral que se utiliza para ver la reperfusión después de la trombectomía mecánica. Para restablecerla, los investigadores se plantearon la administración del fármaco fibrinolítico, que potencia la disolución de los trombos y ayuda a restablecer el flujo sanguíneo, después de la realización de la trombectomía. “Con esta aproximación, tratamos lo que no vemos, pero que sabemos que está ahí”, manifiesta Renú, por su parte.

En el estudio publicado en JAMA participaron 121 pacientes atendidos en los centros terciarios de ictus en Cataluña. A un grupo de pacientes se les administró el tratamiento fibrinolítico (r-tPA) después de la trombectomía mecánica y al otro grupo, placebo después de realizar el mismo procedimiento.

Los resultados del estudio demuestran que, administrando este tratamiento, se aumentan desde el 27 % hasta el 59 % las posibilidades de que el paciente obtenga una excelente recuperación y sin secuelas a los tres meses del procedimiento. “Estamos dando un fármaco que se solía dar antes de la realización del tratamiento, a hacerlo después. Así, primero restablecemos la circulación en la arteria principal y, después, damos el fármaco, que es eficaz deshaciendo los trombos más pequeños”, señala Renú.

«A pesar de las enormes dificultades ocasionadas por la pandemia de la covid-19, este ensayo clínico ha obtenido unos resultados extraordinarios en el tratamiento del ictus isquémico que cambiarán las guías clínicas en cuanto a su tratamiento», dice Renú.

Precisa a este diario Renú que hasta ahora lo que se viene haciendo es administrar el fibrinolítico al paciente con ictus antes del cateterismo, de forma similar a como se hace en pacientes con infarto agudo de miocardio o con trombos pulmonares (en algunos casos). «Lo que proponemos es un plus: mantener el antes y añadir el después».

El fibrinolítico se administra al enfermo ya antes del traslado en el protocolo del Código Ictus, que tiene como límite las 4,5 horas después de las primeras señales en el paciente. Luego, para realizar el cateterismo, hay un límite de 24 horas, a contar desde los primeros síntomas. Ese plazo es el mismo para añadir, justo después de la intervención quirúrgica, la nueva dosis de fibrinolítico que ahora recomienda el Clínic/Idibaps.

El fibrinolítico usado en el estudio: alteplasa

El fibrinolítico usado en este estudio es el alteplasa (Actylise®), un activador recombinante del plasminógeno tisular humano, utilizado también en infarto de miocardio y embolia pulmonar. Renú indica que no tienen previsto probar otro en la misma indicación porque este «es eficaz y funciona en ictus», aunque tiene contraindicaciones.

El Clínic ve unos 1 000 casos de ictus al año (unos 3 al día) y Renú asegura que el Código Ictus supuso un antes y un después en el abordaje de esta enfermedad desde el inicio de los síntomas. Con la experiencia, los pacientes cada vez llegan antes al hospital de referencia, lo que ya les ofrece de por sí más posibilidades de sobrevivir y de evitar secuelas.

marzo 07/2022 (Diario Médico)