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Identifican alteraciones mitocondriales en suero que avisan del rechazo tras un trasplante de corazón

Dra. María Elena Reyes González — Tue, 16 Feb 2021 04:02:35 +0000

Hasta el momento, el estándar mundial para diferenciar el rechazo tras un trasplante cardíaco es la biopsia endocárdica, un método invasivo, al que se someten los pacientes en varias ocasiones durante el primer año posterior al trasplante. La biopsia, que se analiza histológicamente, tiene muchas limitaciones, muestra una gran variabilidad en su resultado y es poco sensible a la hora de detectar rechazo en ausencia de alteraciones histológicas.

Investigadores del centro de investigación biomédica en red (CIBER) de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) en el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) han descubierto un complejo mitocondrial, en el suero de pacientes trasplantados de corazón, que permite conocer, con una sensibilidad mayor del 95 %, si existe rechazo del órgano trasplantado. El Grupo de Investigación en Disfunción Miocárdica y Trasplante Cardiaco, en un trabajo publicado en American Journal of Transplantation, ha descrito el alcance del hallazgo de importantes alteraciones en el complejo mitocondrial para el transporte de calcio MCU en el suero de pacientes con rechazo celular agudo.

Un nuevo biomarcador en sangre frente a la biopsia endocárdica

El complejo MCU (mitocondrial calcium uniporter) consiste en una serie de proteínas que regulan los niveles de calcio en la mitocondria. Así, cualquier alteración de este complejo altera el flujo de calcio, la síntesis de ATP o el transporte de electrones en la mitocondria, etapas fundamentales para el mantenimiento energético de las células cardíacas. Estas alteraciones modifican el potencial de membrana, incluso la estructura del propio orgánulo y su capacidad para generar energía en las células del corazón, elementos esenciales para su contracción. Estos cambios a nivel cardíaco además son reflejados en la sangre de estos pacientes.

El rechazo celular agudo puede llegar a tener una incidencia de hasta el 30 %, y por ello, es necesario disponer de técnicas más sensibles y precisas que identifiquen este proceso lo antes posible para poder modificar el tratamiento farmacológico en estos pacientes. La técnica utilizada por los investigadores del CIBERCV y del IIS La Fe, detección de niveles de RNA mensajeros- no es invasiva y se puede realizar con una simple extracción de sangre.

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la primera causa de muerte en España, incluso en tiempos de la COVID-19. Por cada fallecimiento provocado por SARS-Cov-2 hay más de 3 por enfermedades del corazón. La insuficiencia cardiaca afecta al 3 % de la población mayor de 45 años y al 9 % de más de 74 años y, además, representa el 3 % del gasto sanitario español.

Los resultados definitivos del estudio se han publicado en American Journal of Transplantation, una de las mejores revistas internacionales del área de cirugía y trasplante El trabajo ha sido realizado por las doctoras Estefanía Tarazón, Esther Roselló-Lletí, la investigadora predoctoral Lorena Pérez-Carrillo, y los doctores Luis Martínez-Dolz y Manuel Portolés, todos ellos del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe, junto a Juan Carlos Triviño de Sistemas Genómicos, y la participación de investigadores del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela.

Reconocimiento internacional

El descubrimiento de los investigadores valencianos ha merecido la atención especial de la Sociedad Americana de Trasplantes que les ha dedicado un editorial, junto al artículo. Los doctores Palak Shah (Inova Heart and Vascular Institute), Hannah A Valantine (Stanford University) y Sean Agbor-Enoh (Johns Hopking School of Medicine) de los Estados Unidos, autores del editorial, han destacado la importancia no solo de identificar el complejo MCU como biomarcador diagnóstico de rechazo celular en el trasplante cardiaco, sino también como una de las bases moleculares del rechazo celular. El editorial anima a seguir investigando en esta nueva área para comprender los mecanismos del proceso de rechazo, y para ofrecer nuevas terapias que mantengan la salud del injerto después del trasplante.

febrero 15/2021 (Dicyt)

Hallan polimorfismos genéticos predictores de rechazo mediado por anticuerpos

Lic. Heidy Ramírez Vázquez — Fri, 03 Nov 2017 05:48:26 +0000

Un estudio español abre una nueva línea de investigación en trasplante cardiaco. La presencia o no una de las variantes de ciertos polimorfismos genéticos puede representar un mayor o menor riesgo de desarrollar rechazo mediado por anticuerpos (RMA), independientemente de la presencia de anticuerpos frente al injerto.

Una de las complicaciones que ponen en peligro el éxito de un trasplante cardíaco es el RMA, que se produce cuando existen anticuerpos en el receptor dirigidos frente a antígenos HLA del donante. Estos anticuerpos inducen fijación y activación de la cascada del complemento, causando daño tisular, predominantemente vascular, y disfunción del injerto. El sistema del complemento plantea dificultades a los investigadores porque existen muchas proteínas comprometidas. Una investigación realizada en el Complejo Hospitalario Universitario (Chuac) ha encontrado que existen determinados polimorfismos de genes implicados en la cascada del complemento y que, por tanto, pueden ser posibles predictores del RMA, según un estudio publicado en el Journal of Heart and Lung Transplantation.

Marisa Crespo, directora del CiberCV y del Programa de Trasplante Cardiaco del Chuac, y los biólogos Grecia Marrón, Lucía Núñez y Manuel Hermida, del Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (Inibic), son los principales responsables de la investigación, en la que también han participado el Departamento de Patología de la Cleveland Clinic (USA).

Riesgo de desarrollo

«A pesar de que es un estudio con pequeño tamaño muestral, es muy importante porque es la primera vez que se reporta que variantes genéticas de genes implicados en la cascada del complemento pueden ayudar a predecir el riesgo de desarrollo de RMA tras el trasplante cardiaco», significa Marisa Crespo. Si se ratifica que existe esa relación entre las variantes genéticas encontradas y la cascada de complemento, se podría conocer si el riesgo de desarrollar un RMA está aumentado o reducido.

La investigación consistió en un estudio genético mediante secuenciación masiva de 51 genes, en muestras de sangre de 46 pacientes del programa de trasplante del Chuac, 23 de ellos con el diagnóstico de RMA y 23 sin RMA, que fueron controles. Se observaron dos polimorfismos que se asociaban con el rechazo mediado por anticuerpos. Concretamente, los investigadores confirmaron que la presencia del polimorfismo p.Gly54Asp en el gen MBL2 era significativamente mayor en los pacientes control. Descubrieron que esta variante se asociaba con una disminución en la expresión de la proteína MBL, lo que implica una menor activación de la cascada del complemento y, por ello, un menor riesgo de desarrollar RMA.

Por otra parte, la presencia del polimorfismo p.Asn428(p=) en el gen CFP era mayor en los pacientes con RMA. Esta variante se asoció con niveles mayores de la proteína properdina, lo que causa una mayor activación del complemento y un incremento del riesgo de que se produzca un RMA.

Fenómeno complejo

La activación de la cascada del complemento es clave en la fisiopatología del rechazo mediado por anticuerpos debido al importante papel que desempeña en la respuesta inmunitaria, que incluye potenciar la respuesta inflamatoria, propiciar la fagocitosis y dirigir la lisis de células, provocando apoptosis. Se trata de un fenómeno muy complejo con muchas causas.

«La proteína que codifica el gen MBL2 donde se encuentra el polimorfismo MBL es una proteína clave en la vía de las lectinas de la activación del complemento. Por esto, una menor expresión de la proteína tal y como se demuestra en el estudio por la presencia de la variante p.Gly54Asp produciría una menor activación de la cascada del complemento», explica Grecia Marrón. La proteína properdina, que es codificada por el gen CFP donde se encuentra la variante p.Asn428(p=), es determinante en la vía de activación alternativa del complemento: «En este caso, la presencia de la variante se asocia con mayores niveles de properdina, lo que activaría más el complemento».

Ampliar foco de abordaje

De momento, el hallazgo no va a cambiar la práctica clínica, pero abre una nueva vía de investigación que merece la pena explorar para entender mejor una entidad compleja como el RMA y ampliar el foco para su abordaje. Este rechazo todavía tiene aspectos de su fisiopatología, diagnóstico y tratamiento que no se conocen bien y complican su manejo clínico. Hasta ahora, los estudios sobre RMA se habían centrado en los anticuerpos en suero de paciente (tipo, cantidad, función, etc.), en el daño tisular (alteraciones en tejido miocárdico o datos de activación del complemento) y en la repercusión clínica sobre el injerto (función del corazón). «Con los datos de nuestro estudio, si se confirman, el tener un polimorfismo u otro, puede representar un mayor o menor riesgo de desarrollar RMA, independientemente de la presencia de anticuerpos frente al injerto», concluye Crespo.

Su grupo continúa investigando el rechazo mediado por anticuerpos. Está realizando más estudios de polimorfismos en otros genes potencialmente relacionados con el RMA, diferentes de las proteínas del complemento, y estudiando el papel de variantes en los donantes, tanto en genes relacionados con el complemento como en otros con un posible papel en el RMA.
noviembre 2/2017 (diariomedico.com)

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Polymorphisms in genes related to the complement system and antibody-mediated cardiac allograft rejection

La molécula SERCA2a, nuevo biomarcador precoz de rechazo al trasplante cardíaco ENLACE

Lic. Heidy Ramírez Vázquez — Sat, 23 Sep 2017 05:10:19 +0000

Una molécula, la SERCA2a, detecta precozmente el rechazo en trasplante de corazón. Este hecho la convierte en un potente, pero accesible, biomarcador de rechazo a través de suero de pacientes, publica The Journal of Heart and Lung Transplantation.

Científicos del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia (IIS-La Fe) han descubierto que las alteraciones en la molécula SERCA2a son un biomarcador potente para predecir el rechazo precoz de un trasplante cardíaco. El estudio, publicado en The Journal of Heart and Lung Transplantation, avala que ante un déficit o menor producción o concentración de dicha proteína, aumentan las probabilidades de rechazo al órgano trasplantado. De esta forma, se puede desarrollar un nuevo método simple, económico e incruento para detectar esa situación de forma no invasiva, además de unos resultados más precisos y nuevas líneas de investigación en la lucha contra el rechazo cardíaco.

El reto de la no invasión

Según ha explicado a DM Esther Roselló-Lletí, investigadora principal del proyecto, «la detección del rechazo en pacientes trasplantados cardíacos mediante métodos no invasivos representa un reto puesto que se han estudiado múltiples alternativas, pero no han servido para sustituir ni reducir el número de biopsias en la práctica clínica diaria».

En estudios previos, se han observado alteraciones en los niveles de SERCA2a en corazones procedentes de pacientes con insuficiencia cardíaca sometidos a trasplante». De este modo, el principal objetivo de este estudio fue valorar si las determinaciones de este marcador en suero podría ser un buen predictor de rechazo cardíaco tras el trasplante.

Una vez fijado el punto de partida, el equipo investigador analizó 127 muestras de suero de pacientes trasplantados que, durante las semanas o meses posteriores a la intervención, mostraron diferentes grados de rechazo al nuevo corazón. «Se realizó una inclusión consecutiva y seguimiento de los pacientes sometidos a trasplante cardíaco en la Unidad de Disfunción Miocárdica y Trasplante Cardíaco del IIS La Fe siguiendo el protocolo de monitorización del rechazo vigente. Las muestras de sangre se obtuvieron inmediatamente antes de cada biopsia y se establecieron como criterios de exclusión el fallecimiento durante el postoperatorio inicial y retrasplante». Posteriormente, se realizó un seguimiento clínico prospectivo de un año desde el inicio de la inclusión según protocolo clínico habitual de la unidad, y se recogieron datos del receptor, la intervención, la pauta de inmunosupresión y la evolución clínica.

Los niveles séricos de SERCA2a estaban disminuidos en los pacientes con rechazo cardíaco y esta disminución se acentuaba en los grados más severos de rechazo, obteniéndose una curva ROC de 0.922 (p<0.0001) en el grado más severo. Tras el análisis de SERCA2a en suero, se procedió al estudio de esta molécula en tejido, validándose los resultados previos.

«Mediante microscopia confocal se observó tanto la localización de la molécula de estudio como su expresión en todas las muestras analizadas, obteniéndose un cambio significativo en la intensidad de fluorescencia al comparar los grupos de estudio», ha comentado. Comparando los resultados de ambos análisis, se demostró que la misma molécula presentaba alteraciones en tejido cardíaco similares a las encontradas también en el suero.

El principal riesgo

A pesar de las terapias inmunosupresoras actuales, el rechazo sigue siendo un factor de riesgo de morbilidad y mortalidad en el trasplante de corazón. El análisis histológico del tejido miocárdico ventricular obtenido mediante biopsias endomiocárdicas es el gold estándard actual para detectar el rechazo cardíaco, pero tiene importantes riesgos y limitaciones.

En cambio, la evaluación de SERCA2a en suero discrimina con una precisión muy alta entre los pacientes con rechazo y los que no, mostrando una fuerte capacidad de detección que mejora en los grados de rechazo más relevantes clínicamente. Si estos hallazgos preliminares fueran validados en mayores cohortes, podrían servir para investigar mejor el rechazo cardíaco y llevar al uso de este ensayo relativamente simple y no invasivo en su detección como una alternativa a la biopsia endomiocárdica. Esto podría mejorar la medicina de precisión en el diagnóstico del trasplante de corazón y, por ello, es necesario seguir trabajando en ensayos multicéntricos con criterios de valoración basados en resultados.

El camino de la epigenómica

En estudios anteriores, el grupo de Disfunción Miocárdica y Trasplante Cardíaco del citado centro ha hallado alteraciones en los niveles de diferentes moléculas implicadas en la homeostasis del calcio en el miocardio y el transporte intracelular relacionadas con la función ventricular en corazones procedentes de pacientes con insuficiencia cardíaca sometidos a trasplante. Así, en estos momentos se está profundizando en el análisis de esas situaciones a través de la detección de otros potenciales marcadores estrechamente relacionados con este sistema mediante análisis genómico y proteómico, abordando además las posibles alteraciones funcionales del genoma mediante un estudio epigenómico. Estos estudios van dirigidos por tanto a mejorar la salud de los ciudadanos trasplantados, pero pueden permitir además un importante beneficio de gestión sanitaria y de ahorro económico, ya que en la actualidad se siguen consumiendo gran cantidad de recursos económicos, humanos y tecnológicos en el seguimiento de estos pacientes tras el trasplante.
septiembre 22/2017 (diariomedico.com)