Recientes ensayos clínicos han demostrado la capacidad de esta nueva medicación de modificar el curso natural de la enfermedad, con una eficacia en ocasiones superior a la de las terapias establecidas.

Tofacitinib

Tofacitinib ha sido la primera terapia dirigida oral aprobada por la Agencia de Alimentos y Fármacos (FDA) como fármaco modificador de la AR. Inhibe las quinasas JAK-1 y JAK-3, las cuales, junto con JAK-2 y TYk2, controlan buena parte de los procesos inflamatorios regulando la fosforilación de factores de transcripción de la vía STAT.

La agencia estadounidense autoriza su uso en monoterapia o en combinación con otros fármacos modificadores de la enfermedad convencionales sintéticos (csDMARDs), en pacientes con enfermedad moderada o severa que no responden adecuadamente o son intolerantes al metotrexato (MTX). Las directrices EULAR también recomiendan su uso después del fracaso de al menos un DMARD biológico (bDMARD).

Diversos ensayos han demostrado la eficacia y seguridad de este fármaco, ambas confirmadas en la fase de extensión de uno de ellos, que se prolongó durante más de 3 años de mediana. Este estudio alcanzó su objetivo primario de no inferioridad frente a MTX y a un bDMARD con una administración 2 veces al día. Tofacitinib también ha sido recientemente autorizado en Europa.

Diversos ensayos clínicos de hasta 24 meses de duración han demostrado que tanto en monoterapia, ya sea en primera o segunda línea de tratamiento, como en terapia de combinación con un csDMARD en líneas posteriores, reduce los síntomas y las manifestaciones clínicas de la AR, al tiempo que mejora la calidad de vida.

Un aspecto importante de este fármaco es el mantenimiento del beneficio clínico durante periodos prolongados, de hasta 96 meses. En monoterapia en pacientes sin tratamiento previo con MTX, tofacitinib redujo la progresión del daño estructural durante un periodo de hasta 24 meses. El beneficio fue también observable en combinación con MTX como segunda línea de tratamiento durante 12 meses.

Del conjunto de estudios del programa de desarrollo clínico puede concluirse que la tolerabilidad del fármaco, monitorizada por un periodo de hasta 114 meses, es buena, con efectos adversos leves o moderados y similar a la de los bDMARDs. Solo la incidencia de infecciones por herpes zoster fue mayor en los pacientes tratados con tofacitinib, en comparación con los pacientes con AR de la población general, si bien este efecto adverso pudo ser gestionado con los medios clínicos habituales.

Baricitinib

Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de las quinasas JAK1 y JAK2. En los pacientes con AR moderada o severa que no responden a MTX el tratamiento con baricitinib, dosificado una vez al día durante 12 semanas, reduce el dolor con mayor eficacia que el bDMARD adalimumab, como atestiguan los resultados del estudio de fase III RA-BEAM.

A las 24 semanas más pacientes en el grupo con baricitinib alcanzaron una reducción del dolor de al menos el 50 % que en los grupos con adalimumab o placebo, siendo el nivel de dolor basal similar en todos los grupos. Aunque el tiempo requerido para alcanzar una reducción del dolor del 30 % fue similar en los dos grupos de tratamiento activo, la reducción del 70 % fue alcanzada mucho antes con baricitinib, a las 12 semanas frente a las 20 en el grupo tratado con adalimumab. A diferencia de este último agente, baricitinib fue mucho más eficaz en reducir al dolor en los pacientes que presentaban niveles de proteína C reactiva mayores de 10 mg/L.

La ventaja de baricitinib sobre adalimumab en al ámbito del dolor fue atribuible a mecanismos de acción diferentes a los antiinflamatorios, ya que la reducción del componente inflamatorio del dolor fue similar con ambos tratamientos. Esta observación es consistente con la noción de que el dolor en la AR tiene un origen multifactorial, relacionado no solo con el daño a la articulación, sino también con neuropatías y con la respuesta cerebral al dolor.

El análisis post hoc a las 24 semanas reveló que más pacientes alcanzaran una mejora de al menos el 20 % (ACR20) en los síntomas de la enfermedad con baricitinib. Los efectos adversos más comunes observados con esta terapia en los estudios de fase II y III fueron la elevación de la lipidemia, de enzimas hepáticos y creatinina y mayor riesgo de reactivación de herpes zoster. Del seguimiento de todos los pacientes incluidos en los 3 ensayos de fase III llevados a cabo hasta el momento puede concluirse que la dosificación de baricitinib no debe ser inferior a 4 mg diarios, una cuestión que sido objeto de discusión por parte de las autoridades sanitarias estadounidenses y que ha ocasionado el retraso de la aprobación de este fármaco en ese país.
junio 19/2018 (immedicohospitalario.es)

La opinión del CHMP ahora se enviará a la Comisión Europea (CE) para una decisión final. Esta recomendación se ha basado, principalmente, en los resultados de los estudios pivotales fase 3 del programa de desarrollo clínico global OCTAVE (Oral Clinical Trials for tofAcitinib in ulceratiVE colitis).

En caso de que la CE aprobase esta nueva terapia, Xeljanz® se convertiría en el primer inhibidor de las vías JAK disponible para los pacientes con CU de moderada a grave en Europa. Se estima que más de 2,1 millones de personas en Europa están afectadas por esta enfermedad, la mayoría de ellas, adultos jóvenes entre 15 y 30 años, aunque hay un segundo pico de aparición de la CU entre los 50 y los 70 años.

«Tofacitinib reúne todas las características para ser una opción de tratamiento para los gastroenterólogos en el cuidado de los pacientes con CU de moderada a grave» afirma la doctora Susana Gómez, directora Médica de la Unidad de Inflamación e Inmunología de Pfizer España. «Esta enfermedad afecta de manera significativa a personas que están comenzando a trazar sus planes de vida: jóvenes que se encuentran despegando en sus carreras profesionales o pensando en formar una familia. Y desde Pfizer no podemos dejar de apoyar a estas personas, que ven su día a día marcado por una enfermedad tan determinante», añade la doctora Gómez.

Aunque su causa exacta aún es desconocida, se cree que el origen está en una alteración del sistema inmune, que ataca a los tejidos del tubo digestivo provocando lesiones de distinta gravedad. Los síntomas más comunes son diarrea con sangre, sensación de evacuación incompleta, dolor abdominal (calambres) y fatiga, lo que determina muy significativamente el día a día de los pacientes. Además, las personas que viven con la enfermedad tienen un riesgo de colectomía del 5 al 20 %.

El impacto de la CU va más allá del ámbito físico de los pacientes: se ha identificado un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad inflamatoria intestinal ligada a la angustia psicológica y la depresión, por lo que es necesario encaminar las soluciones terapéuticas hacia una aproximación holística y multidisciplinar.

«Somos conscientes del impacto tan significativo de esta enfermedad en los ámbitos físico y emocional de los pacientes. Por ello, la opción terapéutica que representa tofacitinib ofreciendo una alternativa oral, abre un abanico de esperanza para la mejora de la calidad de vida de los pacientes», afirma la doctora Gómez. «En Pfizer continuamos con nuestro trabajo para ayudar a que las personas que viven con CU tengan la posibilidad de llevar una vida que no esté marcada por la enfermedad», concluye la doctora Gómez.
junio 19/2018 (immedicohospitalario.es)

a investigación plantea la posibilidad de que fármacos conocidos como inhibidores de JAK podrían emplearse para restaurar el crecimiento del cabello en múltiples formas de pérdida de cabello.

Inhibir una familia de enzimas dentro de los folículos pilosos que se encuentran en un estado de reposo restaura el crecimiento del cabello, según un nuevo estudio de investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia, en Nueva York, Estados Unidos, y que se publica en  Science Advances.

En experimentos con ratón y folículos pilosos humanos, Angela M. Christiano y sus colegas encontraron que los fármacos que inhiben la familia de enzimas quinasa Janus (JAK) promueve el crecimiento rápido y robusto del cabello cuando se aplica directamente sobre la piel.

El estudio plantea la posibilidad de que fármacos conocidos como inhibidores de JAK podrían emplearse para restaurar el crecimiento del cabello en múltiples formas de pérdida de cabello, tales como la calvicie de patrón masculino, y tipos adicionales que se producen cuando los folículos pilosos están atrapados en un estado de reposo.

La agencia norteamericana del medicamento (FDA) ha aprobado dos inhibidores de JAK, uno para el tratamiento de enfermedades de la sangre (ruxolitinib) y el otra para la artritis reumatoide (tofacitinib). Ambos se están probando en ensayos clínicos para el tratamiento de la psoriasis en placas y la alopecia areata, una enfermedad autoinmune que causa la pérdida del cabello.

«Lo que hemos encontrado es prometedor, aunque no hemos demostrado, sin embargo, que sea eficaz para la calvicie de patrón masculino», apunta la doctora Christiano. «Hay que realizar más trabajo para poner a prueba las formulaciones de inhibidores de JAK hechas especialmente para el cuero cabelludo para determinar si pueden inducir el crecimiento del cabello en los seres humanos», agrega.

Christiano y sus colegas descubrieron por casualidad el efecto de los inhibidores de JAK en los folículos pilosos cuando estudiaban un tipo de caída del cabello conocida como alopecia areata, causada por un ataque autoinmune en los folículos pilosos. Christiano y sus colegas informaron el año pasado que los inhibidores de JAK apagan la señal que provoca el ataque autoinmune y que las formas orales del fármaco restauran el crecimiento del cabello en algunas personas con el trastorno.

En el curso esos experimentos, Christiano se dio cuenta de que creció más pelo en los ratones cuando el fármaco se aplica tópicamente a la piel en comparación con cuando se administra internamente. Esto sugiere que los inhibidores de JAK podrían tener un efecto directo sobre los folículos pilosos además de inhibir el ataque inmunológico.

Cuando los investigadores analizaron más de cerca los folículos pilosos de ratones normales, encontraron que los inhibidores de JAK despertaron rápidamente los folículos en reposo. Los folículos pilosos no producen el cabello constantemente, sino más bien el ciclo entre el descanso y las fases de crecimiento.

Los inhibidores de JAK desencadenan el proceso normal renacimiento de los folículos, según vieron los investigadores. Los ratones tratados durante cinco días con uno de los dos inhibidores de JAK tuvieron pelo nuevo dentro de los diez días, lo que acelera en gran medida la fase de crecimiento del folículo piloso. Por el contrario, no salió pelo nuevo en los ratones de control no tratados en el mismo periodo de tiempo.

«Hay muy pocos compuestos que puedan empujar tan rápido los folículos pilosos a su ciclo de crecimiento –afirma la doctora Christiano–. Algunos agentes tópicos inducen la salida de mechones de pelo aquí y allá después de unas semanas, pero muy pocos tienen un efecto tan potente y de acción rápida». Los fármacos también producen pelo más largo de los folículos pilosos humanos cultivados y en la piel injertada en ratones.

Es probable que los fármacos que son tan eficaces en la mejora del crecimiento del pelo en los ratones podrían afectar a las mismas vías en los folículos humanos, lo que sugiere que podrían inducir el crecimiento del cabello y extender el crecimiento de los pelos existentes en los seres humanos. Queda por ver si los inhibidores de JAK pueden despertar los folículos pilosos que han sido suspendidos en un estado de reposo a causa de la alopecia androgenética (que causa un patrón de calvicie masculina y femenina) u otras formas de pérdida de cabello.

octubre 26/2015 (JANO)

Un fármaco indicado en artritis reumatoide, tofacitinib, ha restaurado el color de piel de una paciente con vitiligo, según un estudio que se publica en «JAMA Dermatology«. Un equipo de la Universidad de Yale, liderado por el profesor de Dermatología Brett King, publicó el año pasado un trabajo que demostraba la eficacia de citrato de tofacitinib, un inhibidor de la cinasa Janus (JAK) frente a la pérdida capilar causada por alopecia areata.

Los investigadores consideraron que este medicamento también podría ser eficaz para tratar el vitiligo y para probar su hipótesis se lo administraron a una mujer de 53 años con amplias lesiones en cara, manos y cuerpo.

En dos meses de tratamiento la paciente experimentó una repigmentación parcial de la cara, los brazos y las manos y, transcurridos cinco meses, las manchas blancas de su cara y manos casi habían desaparecido, quedando únicamente unas pocas lesiones en el resto del cuerpo. La paciente no experimentó ningún efecto adverso durante el tratamiento.

Los investigadores aventuran que estos resultados podrían constituir un avance en el tratamiento de la enfermedad dermatológica. “Aunque solo se trata de un caso, pudimos prever el éxito de la terapia en esta paciente basándonos en nuestro conocimiento actual de la enfermedad y en cómo funciona el fármaco”. El siguiente paso será realizar un ensayo clínico.

junio 26/2015 (Diario Médico)

Así lo confirman los datos de un total de 15 abstracts hechos públicos durante el congreso, que se ha celebrado en Washington (Estados Unidos). De particular importancia han sido los resultados del estudio ORAL Start, un ensayo fase III que se encuentra actualmente en marcha, de dos años de seguimiento, que confirma que tofacitinib en monoterapia es superior a metotrexato solo, con una reducción significativa del daño estructural y los signos y síntomas de la AR.

Por su parte, el estudio ORAL Scan, ya finalizado, y también de fase III, muestra que las mejoras en la eficacia con tofacitinib se mantienen a los dos años, proporcionando una reducción mantenida de los signos y síntomas de la AR, la inhibición del daño estructural y la mejoría en la capacidad funcional de los pacientes.

Por otro lado, los datos de estudios de extensión a largo plazo presentados confirman la seguridad y eficacia de tofacitinib después de cuatro años de tratamiento.

Además, en el estudio con pacientes con AR con una respuesta inadecuada a uno o dos tratamientos previos con inhibidores del TNF, tofacitinib ha demostrado su eficacia en la reducción de los signos y síntomas de la AR y la mejoría de la capacidad funcional. Esta respuesta se mantuvo durante 24 meses.

“Tofacitinib ya ha demostrado ser eficaz y seguro en pacientes con AR con una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF durante un periodo de seis meses”, ha asegurado Filip Surmont, jefe médico de la Unidad de Atención Especializada de Pfizer en España. “Estos nuevos datos, a partir de los análisis de tofacitinib en pacientes con respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF, proporcionan datos adicionales a corto plazo para tofacitinib, pero fundamentalmente evidencias de su eficacia a largo plazo hasta dos años en esta importante población de pacientes de difícil de tratamiento», ha añadido.

A pesar de que en los últimos años se han desarrollado numerosos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad, aún hoy hay muchos pacientes que no responden de manera adecuada a estos tratamientos. En concreto, hasta un tercio de los pacientes no responden adecuadamente y aproximadamente la mitad deja de hacerlo a algún tratamiento modificador de la enfermedad en cinco años. Por estos motivos sigue existiendo la necesidad de desarrollo de nuevos tratamientos adicionales.
noviembre 20/2012 (JANO.es)