Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos, han descubierto que la señal que las células tumorales exhiben en sus superficies para protegerse de ser devoradas por el sistema inmunitario también desempeña un papel en la arterioesclerosis.

Un medicamento biológico capaz de bloquear esta señal está siendo evaluado en ensayos clínicos en pacientes con cáncer. El mismo agente, según vieron los investigadores, fue capaz de prevenir la acumulación de placa aterosclerótica en varios modelos de ratón de la enfermedad cardiovascular.

Si este logro se confirma en estudios en humanos, el fármaco podría emplearse para combatir las enfermedades cardiovasculares –causa de muerte número 1 del mundo– y hacerlo dirigiéndose no a meros factores de riesgo como el colesterol alto o la presión arterial alta, sino a las lesiones que tienen la responsabilidad directa de la enfermedad cardiovascular: las placas ateroscleróticas.

«Parece que la enfermedad cardiaca puede ser impulsada por la incapacidad de nuestro sistema inmune de ‘sacar la basura», subraya Nicholas Leeper, profesor asociado de Cirugía Vascular y de Medicina Cardiovascular y autor de este trabajo, que se detalla en un artículo publicado en Nature.

 La arterioesclerosis es causada por la deposición de sustancias grasas a lo largo de las paredes arteriales y, con los años, estas sustancias forman placas. Ahora se sabe que numerosas células muertas y moribundas se acumulan en las placas de ateroma, cuya inflamación las deja frágiles y vulnerables a la ruptura, la causa última de ataque cardiaco y accidente cerebro vascular.

A la patología contribuyen parte de una clase de células inmunes que llegan por primera vez al lugar con intenciones presumiblemente benignas. «Incluso un cuerpo perfectamente sano cambia más de 100 000 millones de células al día, todos los días -relata Leeper–. Uno de los varios trabajos realizados por las células inmunes llamadas macrófagos es ir y engullir las células muertas y moribundas, que de otro modo podrían comenzar a liberar sustancias que pueden promover la inflamación».

Una señal celular para no ser barrida por el sistema inmune

Muchas células en el cuerpo humano cuentan con una señal de «no me comas» en su superficie: una proteína llamada CD47, que dice al sistema inmunológico que una célula está viva y forma parte del tejido sano de una persona. Normalmente, a medida que una célula se aproxima a la muerte, sus proteínas de superficie CD47 comienzan a desaparecer, exponiendo la célula a servicio de eliminación de basura de los macrófagos.

Sin embargo, las placas ateroscleróticas se llenan de células muertas y moribundas que deberían haber sido eliminadas por los macrófagos, pero no ha sido así. De hecho, muchas de las células que se acumulan en estas lesiones son los macrófagos y otras células muertas vasculares que deberían haberse eliminado hace mucho tiempo.

«El hecho de que haya muchas células muriendo en una placa aterosclerótica, aunque se supone que esas células enfermas deben ser eliminadas con prontitud por los macrófagos, nos dio qué pensar», apunta el autor principal del trabajo, Yoko Kojima, investigador asociado de Ciencias de la Vida

En el nuevo estudio, Leeper, Kojima y sus colegas realizaron análisis genéticos de cientos de muestras de tejido coronario y de la arteria carótida humanas recogidas en Stanford y en el Instituto Karolinska, en Suecia. Los investigadores encontraron que CD47 es muy abundante en el tejido aterosclerótico en comparación con el tejido vascular normal, y se correlaciona con el riesgo de resultados clínicos adversos, como la apoplejía.

Gran parte de lo que ahora se conoce acerca de la función de CD47 se deriva de un trabajo pionero por Irving Weissman, profesor de Patología y de Biología del Desarrollo y director del Instituto de Stanford de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa y del Instituto Ludwig de Células Madre del Cáncer, en Estados Unidos.

Exceso de una proteína en las células tumorales

A finales de 1990 y principios de 2000, Weissman y sus colegas identificaron por primera que CD47 está expresada en exceso en las células tumorales, lo que les ayuda a evadir la destrucción por parte de los macrófagos. El grupo de Weissman llegó a demostrar que el bloqueo de CD47 con anticuerpos monoclonales que se unen y obstruyen la proteína en las células tumorales restaura la capacidad de los macrófagos de devorar esas células.

Ya se han puesto en marcha ensayos de seguridad clínica en fase-1 de anticuerpos de bloqueo de CD47 en pacientes con tumores sólidos y cánceres de la sangre. En una placa de laboratorio, los anticuerpos anti-CD47 inducen la liquidación de las células enfermas, moribundas y muertas del músculo liso y los macrófagos incubados en condiciones diseñadas para simular el entorno aterosclerótico.

Y en varios diferentes modelos de ratón de la aterosclerosis, el bloqueo de CD47 con anticuerpos anti-CD47 contrarrestó drásticamente la acumulación de placa arterial e hizo que fueran menos vulnerables a la ruptura. Muchos ratones incluso experimentaron regresión de sus placas, un fenómeno rara vez observado en modelos de ratón de la enfermedad cardiovascular.

En cuanto a los datos de otra investigación genética, los científicos descubrieron que el excedente de CD47 en las placas ateroscleróticas se correlaciona fuertemente con niveles elevados, en estas placas, de una sustancia promotora de inflamación conocida llamada TNF-alfa. Otros análisis mostraron que la actividad de TNF-alfa evita lo que sería una disminución progresiva de CD47 en las células que mueren, por lo que las células son menos susceptibles a ser comidas por los macrófagos, especialmente en un entorno de promoción de la arterioesclerosis.

«El problema podría ser un bucle sin fin -señala Leeper– en el que el TNF-alfa impulsado por la sobreexpresión de CD47 evite que los macrófagos eliminen las células que mueren en la lesión. Esas células liberan sustancias que promueven la producción de más de TNF-alfa en las células cercanas». Leeper y Weissman esperan averiguar, en ensayos clínicos de pacientes humanos, si los anticuerpos que bloquean CD47 pueden ser eficaces a la hora de romper ese círculo vicioso.

«Esto abre la puerta para el uso de esos anticuerpos en estados patológicos no cancerosos en los que la proliferación celular es un atributo primario de las células enfermas», apunta Weissman, profesor de Investigación Clínica en la Investigación del Cáncer. Un efecto secundario de los anticuerpos anti-CD47 en los experimentos de ratón, según Leeper, fue la anemia transitoria.

julio 25/ 2016 (JANO)

Cada vez hay más evidencias del efecto de la inflamación y las infecciones en el cerebro. Se están investigando los beneficios de los antiinflamatorios en varios trastornos mentales.

Hubo un tiempo en el que se pensaba que el cerebro era un reducto privilegiado al que no le afectaban los vaivenes del sistema inmune. Desde hace varias décadas se sabe que la realidad es bien distinta: tanto las infecciones como la inflamación ejercen una profunda influencia sobre el sistema nervioso central. La investigación en este ámbito se ha intensificado durante los últimos años.

Uno de los grupos más punteros es el que dirige Norbert Müller, director del Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia de la Universidad Ludwig-Maximilian, de Múnich, quien ha pronunciado la conferencia magistral del XVII Simposio Internacional Avances en Psiquiatría, que se ha celebrado en Madrid la semana pasada.

La esquizofrenia, la depresión y el síndrome de Tourette son algunos de los trastornos que están recibiendo más atención. En todos ellos se ha apreciado una conexión entre el sistema inmune y el cerebro y se están investigando posibles vías terapéuticas.

En la esquizofrenia, según ha explicado Müller a Diario Médico, “se produce un desequilibrio del sistema inmune y se ha visto -tanto en modelos animales como en pacientes- que los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) reequilibran el sistema inmune en el cerebro”. No obstante, reconoce que todavía no está claro “si la inflamación tiene lugar en el cerebro o es una inflamación periférica que influye en el cerebro debido a las citocinas inflamatorias que van hacia él”.

Por otro lado, los estudios genéticos sobre esquizofrenia muestran, según el psiquiatra alemán, “que el riesgo genético se localiza en la región en la que está el sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), que es el sistema genético del sistema inmune”. Concretamente, se han encontrado variantes comunes en el cromosoma 6p22.1.

Embarazo
Asimismo, tanto en animales como en humanos hay datos que revelan que durante el embarazo, y especialmente en el segundo trimestre, “hay un incremento de la vulnerabilidad hacia la activación inmune de la madre que aumenta el riesgo de que su futuro hijo desarrolle, posteriormente, esquizofrenia”, ha indicado Müller.

Y lo mismo puede decirse de los primeros cinco años de vida, en los que los estudios epidemiológicos revelan un incremento del riesgo de esquizofrenia en aquellos niños que se han enfrentado a epidemias de meningitis o de encefalitis.

En cuanto a la depresión, el científico ha afirmado que la inflamación también juega un papel relevante en su desarrollo, “especialmente a través de las citocinas, que ejercen una fuerte influencia en el cerebro, especialmente en las células de microglía, que son una especie de células inmunes del cerebro”.

Los inhibidores de la COX-2 están llamados a desempeñar un papel en distintas patologías psiquiátricas. No sólo mejoran el efecto de los antipsicóticos, sino también de los antidepresivos. El equipo de Müller está llevando a cabo varios estudios encaminados a dilucidar la eficacia de este tipo de estrategias antiinflamatorias. Uno de ellos incluye a 80 pacientes con depresión y otro, a entre 60 y 70 individuos que padecen trastorno bipolar.

Finalmente, en lo que se refiere al síndrome de Tourette, el grupo de este psiquiatra participa en un consorcio europeo financiado por la Unión Europea que investiga el papel de las infecciones en la etiología de los tics nerviosos.

IL-8, TNF-alfa y proteína C reactiva

En los estudios sobre inmunología y trastornos mentales han aparecido algunas moléculas muy conocidas. Una de ellas es la citocina proinflamatoria IL-8 que, cuando se encuentra en niveles incrementados durante el segundo trimestre del embarazo, predice un aumento del riesgo de esquizofrenia en la descendencia. Otra es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), que juega un papel en la depresión. En los pacientes que padecen esta enfermedad también se aprecian mayores niveles de uno de los principales marcadores de inflamación: la proteína C reactiva.
febrero 18/2013 (Diario Médico

Hubo un tiempo en el que se pensaba que el cerebro era un reducto privilegiado al que no le afectaban los vaivenes del sistema inmune. Desde hace varias décadas se sabe que la realidad es bien distinta: tanto las infecciones como la inflamación ejercen una profunda influencia sobre el sistema nervioso central. La investigación en este ámbito se ha intensificado durante los últimos años.

Uno de los grupos más punteros es el que dirige Norbert Müller, director del Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia de la Universidad Ludwig-Maximilian, de Múnich, quien ha pronunciado la conferencia magistral del XVII Simposio Internacional Avances en Psiquiatría, que se ha celebrado en Madrid la semana pasada.

La esquizofrenia, la depresión y el síndrome de Tourette son algunos de los trastornos que están recibiendo más atención. En todos ellos se ha apreciado una conexión entre el sistema inmune y el cerebro y se están investigando posibles vías terapéuticas.

En la esquizofrenia, según ha explicado Müller a Diario Médico, «se produce un desequilibrio del sistema inmune y se ha visto -tanto en modelos animales como en pacientes- que los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) reequilibran el sistema inmune en el cerebro». No obstante, reconoce que todavía no está claro «si la inflamación tiene lugar en el cerebro o es una inflamación periférica que influye en el cerebro debido a las citocinas inflamatorias que van hacia él».

Por otro lado, los estudios genéticos sobre esquizofrenia muestran, según el psiquiatra alemán, «que el riesgo genético se localiza en la región en la que está el sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), que es el sistema genético del sistema inmune». Concretamente, se han encontrado variantes comunes en el cromosoma 6p22.1.

Embarazo
Asimismo, tanto en animales como en humanos hay datos que revelan que durante el embarazo, y especialmente en el segundo trimestre, «hay un incremento de la vulnerabilidad hacia la activación inmune de la madre que aumenta el riesgo de que su futuro hijo desarrolle, posteriormente, esquizofrenia», ha indicado Müller.

Y lo mismo puede decirse de los primeros cinco años de vida, en los que los estudios epidemiológicos revelan un incremento del riesgo de esquizofrenia en aquellos niños que se han enfrentado a epidemias de meningitis o de encefalitis.

En cuanto a la depresión, el científico ha afirmado que la inflamación también juega un papel relevante en su desarrollo, «especialmente a través de las citocinas, que ejercen una fuerte influencia en el cerebro, especialmente en las células de microglía, que son una especie de células inmunes del cerebro».

Los inhibidores de la COX-2 están llamados a desempeñar un papel en distintas patologías psiquiátricas. No sólo mejoran el efecto de los antipsicóticos, sino también de los antidepresivos. El equipo de Müller está llevando a cabo varios estudios encaminados a dilucidar la eficacia de este tipo de estrategias antiinflamatorias. Uno de ellos incluye a 80 pacientes con depresión y otro, a entre 60 y 70 individuos que padecen trastorno bipolar.

Finalmente, en lo que se refiere al síndrome de Tourette, el grupo de este psiquiatra participa en un consorcio europeo financiado por la Unión Europea que investiga el papel de las infecciones en la etiología de los tics nerviosos.

IL-8, TNF-alfa y proteína C reactiva

En los estudios sobre inmunología y trastornos mentales han aparecido algunas moléculas muy conocidas. Una de ellas es la citocina proinflamatoria IL-8 que, cuando se encuentra en niveles incrementados durante el segundo trimestre del embarazo, predice un aumento del riesgo de esquizofrenia en la descendencia. Otra es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), que juega un papel en la depresión. En los pacientes que padecen esta enfermedad también se aprecian mayores niveles de uno de los principales marcadores de inflamación: la proteína C reactiva.
febrero 18/2013 (Diario Médico