Se sabe que las moléculas que se acumulan en la punta de los cromosomas juegan un papel clave en la prevención de daños en el ADN. Ahora, los investigadores de la EPFL han descubierto cómo estas moléculas se ubican en secciones específicas de los cromosomas, un hallazgo que podría ayudar a comprender mejor los procesos que regulan la supervivencia celular en el envejecimiento y el cáncer.

Al igual que un herrete de un cordón de zapato evita que el extremo del cordón se deshilache, los tramos de ADN llamados telómeros forman tapas protectoras en los extremos de los cromosomas. Pero a medida que las células se dividen, los telómeros se acortan, lo que hace que la capa protectora sea menos eficaz. Una vez que los telómeros se acortan demasiado, la célula deja de dividirse. El acortamiento y el mal funcionamiento de los telómeros se han relacionado con el envejecimiento celular y las enfermedades relacionadas con la edad, incluido el cáncer.

Los científicos han comprobado que las especies de ARN llamadas TERRA ayudan a regular la longitud y función de los telómeros. Descubierto en 2007 por el postdoctorado Claus Azzalin, del equipo del profesor de EPFL Joachim Lingner, TERRA pertenece a una clase de moléculas llamadas ARN no codificantes, que no se traducen en proteínas sino que funcionan como componentes estructurales de los cromosomas. TERRA se acumula en los extremos de los cromosomas, lo que indica que los telómeros deben alargarse o repararse.

Sin embargo, no estaba claro cómo TERRA llega a la punta de los cromosomas y permanece allí. «El telómero constituye solo una pequeña parte del ADN cromosómico total, por lo que la pregunta es ¿cómo encuentra este ARN su hogar?», señala Lingner. Para abordar esta cuestión, la postdoctoral Marianna Feretzaki y otros investigadores de los equipos de Joachim Lingner, en la EPFL, y Lumir Krejci, en la Universidad de Masaryk, en la República Checa, se propusieron analizar el mecanismo a través del cual TERRA se acumula en los telómeros, así como las proteínas involucradas en este proceso.

Al visualizar las moléculas de TERRA bajo un microscopio, los investigadores encontraron que un tramo corto del ARN es crucial para llevarlo a los telómeros. Otros experimentos demostraron que una vez que TERRA llega a la punta de los cromosomas, varias proteínas regulan su asociación con los telómeros. Entre estas proteínas, una llamada RAD51 juega un papel particularmente importante, explica Lingner.

RAD51 es una enzima conocida que participa en la reparación de moléculas de ADN rotas. La proteína también parece ayudar a que TERRA se adhiera al ADN telomérico para formar la denominada «molécula híbrida ARN-ADN». Los científicos pensaron que este tipo de reacción, que conduce a la formación de una estructura de ácido nucleico de tres cadenas, ocurre principalmente durante la reparación del ADN. El estudio muestra que también puede ocurrir en los extremos de los cromosomas cuando TERRA se une a los telómeros. «Esto es un cambio de paradigma», asegura Lingner.

Los investigadores también encontraron que los telómeros cortos reclutan TERRA de manera mucho más eficiente que los telómeros largos. Aunque el mecanismo detrás de este fenómeno no está claro, los investigadores plantean la hipótesis de que cuando los telómeros se acortan demasiado, ya sea debido al daño del ADN, o porque la célula se ha dividido demasiadas veces, reclutan moléculas TERRA.

Este reclutamiento está mediado por RAD51, que también promueve el alargamiento y reparación de los telómeros. «TERRA y RAD51 ayudan a prevenir la pérdida accidental o el acortamiento de los telómeros, explica Lingner. Esa es una función importante».

Dado el papel de los telómeros en la salud y la enfermedad, será importante ver cómo el mecanismo recién descubierto, que se dedujo de las observaciones en células vivas y se reprodujo en tubos de ensayo, se regula en un entorno celular muy complejo, dice Lingner. «Presentamos un modelo, que está respaldado por los datos que tenemos, pero a menudo en la ciencia resulta que el modelo debe modificarse, explica. Ciertamente puede haber sorpresas adicionales».

A continuación, su equipo planea abordar otras preguntas clave, incluido si RAD51 media en la asociación de otros ARN no codificantes con cromosomas. Los investigadores también pretenden caracterizar mejor la maquinaria que media la asociación de TERRA con los cromosomas y determinar las funciones que esta asociación permite. «Hay muchas preguntas que permanecen abiertas», reconoce Lingner.

octubre 19/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. Agencia Informativa Latinoamericana Prensa Latina S.A.

Referencia Bibliográfica:

Feretzaki, M., Pospisilova, M., Valador Fernandes, R. et al. RAD51-dependent recruitment of TERRA lncRNA to telomeres through R-loops. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2815-6

«Sabemos que los telómeros son una parte muy importante en la esperanza de vida de una célula», ha dicho Paul M. Lieberman del Instituto Wistar. «Queríamos conocer si también influyen en la replicación viral o en la protección frente a los virus y nuestros descubrimientos sugieren, al menos en el caso del virus del herpes simple, que este podría ser el caso», ha asegurado Lieberman.

El laboratorio de Lieberman identificó que este tipo de virus del herpes era capaz de inducir la transcripción del RNA   repetitivo del telómero (TERRA).

A continuación, el virus degrada la proteína TPP1 del telómero lo que resulta en la pérdida de la señal de ADN repetitivo.

Cuando se inhibe esta proteína, el virus aumenta su capacidad de replicación, lo que sugiere que TTP1 normalmente proporciona algún tipo de función protectora frente a los virus.

El VHS-1 es capaz de replicarse de forma más eficiente al inutilizar esta protección y, a continuación, replica la proteína ICP8 que promueve la replicación genómica vírica.
«Este estudio expande nuestro conocimiento de los telómeros de dos formas fundamentales», ha afirmado Lieberman.

«Nos indica que algunos virus son capaces de manipular telómeros de forma específica para lograr replicarse y, al mismo tiempo, parece que algunas proteínas como la TPP1 proporcionan funciones protectoras muy específicas», » nos permitirán la elaboración de nuevas preguntas y nos ayudarán a comprender cómo pueden los telómeros proteger a las células de las infecciones víricas.

El estudio ha sido  publicado  en la Revista Science Daily  en línea.

diciembre 13 / 2014. Diario Médico