«Los problemas del crecimiento son una de las enfermedades más frecuentes en la clínica de endocrinología pediátrica. La altura es un problema cuando los niños ven diferencias con otros de su clase o con sus familiares y, generalmente, la talla baja no está muy bien admitida en la sociedad, sobre todo en niños«.

Esta fue una de las conclusiones del simposio satélite «Seguimiento de la talla baja: ¿Es la adherencia un factor a tener en cuenta?», que ha celebrado la compañía de ciencia y tecnología Merck durante el 40º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP), celebrado en Bilbao del 16 al 18 de mayo.

Se estima que uno de cada 10 000 niños puede presentar un déficit de la hormona de crecimiento (GH), un trastorno metabólico en el que influyen factores como la alimentación, enfermedades físicas e, incluso, alteraciones sociales. En este sentido, la Dra. María Dolores Rodríguez Arnao, jefe de la Unidad de Endocrinología Pediátrica en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, de Madrid, ha explicado que las causas pueden ser múltiples: «La más frecuente es que, generacionalmente, bien por talla familiar o bien por población en concreto, la genética limita la talla a ciertos niveles. No es lo mismo ser de padres de Suecia, que tienen una sociedad del bienestar desde hace mucho tiempo con tallas altas, a ser de una población nativa con deficiencias nutricionales en las que la talla está disminuida«.

En la actualidad, no solo disponemos de información para diagnosticar la enfermedad, sino que también contamos con recursos para tratarla. En este contexto, la doctora Rodríguez Arnao ha señalado que el cumplimiento de las dosis de tratamiento y la adherencia es un factor fundamental para que el tratamiento sea correcto y efectivo. De hecho, la falta de adherencia es considerada un problema a nivel internacional, tal y como afirma la doctora: «Hay muchos estudios a nivel internacional que estudian la adherencia a medicamentos de cualquier tipo de patología crónica, ya sea de forma oral o inyectable, como es el caso de la hormona del crecimiento, que se inyecta cada día de forma subcutánea. Sin duda, la no adherencia es un gravísimo problema en todas las enfermedades crónicas y, en este caso concreto, de los trastornos del crecimiento«.

Y es que la mayoría de los casos de no adherencia se experimentan en niños a partir de los 10 años, según ha indicado esta experta: «Generalmente son niños que en la adolescencia prometen a sus familias que ellos todas las noches se autoinyectan el tratamiento, pero, cuando volcamos la información de los dispositivos electrónicos, muchos tienen que reconocer que no se lo están inyectando». La doctora también hace hincapié en que, generalmente, los problemas surgen durante la pubertad: «Los niños ya tienen una talla muy adecuada, han crecido bien después de años de tratamiento, tienen más salidas nocturnas, van con otros amigos, tienen excursiones fuera de su familia, y ahí es cuando los problemas de adherencia son más importantes«.

Para solucionar este problema, la doctora Rodríguez Arnao ha explicado que, a pesar de que hay varias maneras de comprobar la adherencia, la mayoría de ellas son subjetivas y no exactas: «Hoy por hoy la única forma de registrar de una manera objetiva la adherencia en la hormona del crecimiento es utilizando un dispositivo electrónico de medición. Con él, podemos ver electrónicamente cuál ha sido la adherencia, y una alarma nos avisa si faltan dos inyecciones, una inyección cada semana o como deseemos programarla«.

Asimismo, la doctora ha subrayado que un problema adicional que hay que tener en cuenta es que muchas veces el tratamiento es molesto, por lo que evitar su molestia es muy importante: «El dispositivo electrónico de autoinyección parece muy complejo, pero contamos con un buen equipo de enfermería que explica a la familia cómo manejarlo y está disponible para cualquier problema. Además, a los niños les genera menos ansiedad, porque parece un móvil de última generación, y no ven la aguja –la profundidad de la inyección se puede seleccionar desde los 4 hasta los 8 milímetros– al ponerlo sobre la superficie de la piel para inyectar, por lo que la molestia del tratamiento es mínima«.

Por último, la doctora Rodríguez Arnao ha subrayado la importancia de la detección precoz de esta dolencia: «La talla patológica no es un problema estético, sino un problema médico, y hay que intentar optimizarla, porque muchas veces la falta de talla adecuada indica que hay deficiencia en alguna de las hormonas o de los factores que se necesitan para crecer normalmente».

La jornada, celebrada en el Palacio Euskalduna de Bilbao, también ha contado con la participación de otros destacados expertos: el Dr. Ignacio Díez López, especialista en Endocrinología Pediátrica del Hospital Universitario de Álava (Vitoria); el Dr. José Juan Alcón Sáez, especialista en Endocrinología Pediátrica del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia; la Dra. Amparo Rodríguez Sánchez, especialista en Endocrinología Pediátrica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, de Madrid, y Diego Antoñanzas de Toledo, «transformador digital en fase de aprendizaje».
mayo 21/2018 (immedicohospitalario.es)

Un equipo del Hospital Niño Jesús, de Madrid, ha demostrado, por primera vez en el mundo, la existencia de un nuevo síndrome infantil consistente en una mutación en la proteasa PAPP-A2 que genera un hipo crecimiento posnatal asociado a un cuadro clínico con alteraciones radiológicas, deficiencia de la densidad mineral ósea (DMO) y anomalías dentales relacionadas con la densidad.

Este síndrome se acompaña de un cuadro bioquímico específico cuyo aspecto más destacado es que los niños no crecen porque, al carecer de la actividad proteolítica de la PPAP-A2, el IGF total no puede liberarse de los complejos ternarios y, por tanto, los niveles de IGF-I libre, lo que se traduce en la bioactividad de IGF, están muy disminuidos.

Escaso equilibrio

Este hallazgo, cuyos resultados se publican en el último número de EMBO Molecular Medicine, adquiere una especial relevancia porque es un claro ejemplo de la deseable unión entre investigación básica y clínica. No solo se ha descubierto otra causa de talla baja sino que, además, se ha procedido a su control con IGF-I recombinante en dos niños afectados. Los datos de este tratamiento, considerados a priori aceptables y positivos, han sido aceptados para su publicación en el Journal Clinical Endocrinology and Metabolism.

Jesús Argente, catedrático y director del Departamento de Pediatría, así como jefe de Servicio de Pediatría y Endocrinología Pediátrica del Hospital Niño Jesús, de Madrid, explica que la investigación se basa en el hallazgo de las primeras mutaciones en un gen que se encarga de regular el crecimiento, la proteasa PPAP-A2. Su función es la de liberar los niveles de IGF-I en plasma para que éstos ejerzan su acción sobre sus propios receptores.

Como se trata de una mutación que produce un stop-codon -no existe actividad proteolítica de esta proteína-, los factores de crecimiento circulan en plasma ligados a otras proteínas, pero no son capaces de liberarse y ejercer su acción.

«Este proceso se traduce en que el niño no crece y que, paradójicamente, los niveles de IGF-I total son muy elevados. Los niños afectados presentan talla baja, niveles de IGF-I total muy altos, pero niveles de IGF-I libres muy bajos, casi indetectables».

El también jefe del Grupo Ciber de Fisiopatología, Obesidad y Nutrición, detalla que la existencia de niveles muy elevados y permanentes de IGF-I es «contradictorio con lo que ocurre en niños con deficiencia de hormona de crecimiento, donde los niveles de IGF-I total son muy bajos porque no los produce».

Fenómenos llamativos

A su juicio, lo sorprendente de este nuevo síndrome es que «los niños tienen niveles elevados de hormona crecimiento, de IGF-I y II y de las proteínas citadas; todo lo contrario a lo que aparece cuando existe deficiencia de hormona de crecimiento y que resultó muy llamativo porque no se había observado anteriormente en patología humana».

Una familia española con cuatro hijos (dos afectos por la mutación, una niña y un niño, otra niña sin mutación y otra niña portadora del gen anómalo pero que no padece la enfermedad, ha sido el centro de la nueva investigación realizada en el Niño Jesús en colaboración con Luis Pérez Jurado, de la Universidad Pompeu Fabra, de Barcelona.

Un hallazgo de estas características debe acompañarse de, al menos, descubrimientos similares en otra familia no relacionada para plantear la existencia de una patología. En Estados Unidos se halló una familia, de origen palestino, «con mutación -en este caso missense- en el gen PAPP-A2 que produce una deficiencia parcial de PAPP-A2″, y cuyos datos también ha publicado EMBO Molecular Medicine.

En España, el trabajo se completó con el análisis de ratón knockout con huesos alargados y finos, según los estudios radiológicos. La trasposición a clínica indica que «en este nuevo síndrome hay alteraciones radiológicas con huesos largos de corteza delgada acompañados de una disminución de la densidad mineral ósea», análisis facilitado por Federico Hawkins, del Hospital 12 de Octubre. En colaboración con Shosana Yakar, del College of Dentistry, de Nueva York, se apreció una alteración muy severa en el esmalte de algunos dientes. También han colaborado Claus Oxving y Jan Frystyk, de la Universidad Aarhus, Dinamarca , y Ron Rosenfeld, de la de Oregón, Estados Unidos

El sueño terapéutico hecho realidad

El sueño de todo investigador es que lo observado en el laboratorio tenga su aplicación clínica inmediata y efectiva. En este nuevo síndrome de hipocrecimiento el sueño se ha hecho realidad. Desde hace años se comercializa el IGF-I recombinante humano. El planteamiento fue si este IGF-I libre, no ligado a proteínas, era capaz de producir un incremento en el crecimiento de los niños afectados. «La duda estaba ahí y así se lo planteamos a los padres», indica Jesús Argente. Fuera de etiquetado, se administró IGF-I recombinante con inyección subcutánea, dos veces al día durante un año. «Ambos niños han crecido de forma aceptable, entre 7 y 8 cm/año, sin efectos secundarios, básicamente sin hipoglucemias». Datos como mínimo positivos, dado que su curva de crecimiento se había estancado, incluso decrecido.

octubre 05/ 2016 (Diario Médico)

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