A pesar de que hay varias hipótesis sobre la posible causa de la enfermedad de Parkinson, su etiología es desconocida, hecho que ha imposibilitado el desarrollo de tratamientos que frenen su progresión. Un estudio publicado en la revista Brain. A Journal of Neurology,  por el grupo de investigación en Enfermedades Neurodegenerativas del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR), en Barcelona, ha permitido esclarecer cómo se inicia la enfermedad y el papel que tiene el sistema inmunitario adaptativo en la muerte neuronal.

El objetivo ha consistido en caracterizar la infiltración de linfocitos T, tanto CD4 como CD8, en la sustancia negra para poder entender su papel potencial en la pérdida de las neuronas dopaminérgicas de esta región del cerebro que es la afectada principalmente en la enfermedad de Parkinson. Los resultados obtenidos sugieren que el ataque citotóxico de los linfocitos T CD8 preceden a la agregación de la α-sinucleína, y que producen la muerte neuronal de las neuronas dopaminérgicas, tanto en la fase presintomática inicial de la enfermedad como en su cronificación.

“Iniciamos el estudio con tejido postmortem cerebral de casos con párkinson y vimos que la densidad de los linfocitos T CD8 en el parénquima cerebral se relacionaba con el nivel de muerte neuronal. Posteriormente analizamos la infiltración de linfocitos en pacientes con cuerpos de Lewy incidentales, que son considerados fases iniciales pre motoras de la enfermedad”, explica Jordi Bové, investigador principal del grupo. Se separaron los casos con cuerpos de Lewy incidentales (iLBD) en dos grupos: uno que incluía los casos con cuerpos de Lewy en la sustancia negra, entre otras regiones, y otro que básicamente solo los tenía en el bulbo olfativo.

“Esta es una aproximación innovadora porque normalmente los casos de iLBD (Institute of Lung Biology and Disease), se tratan como un solo grupo, pero precisamente esto nos permitió descubrir que la infiltración y los contactos neuronales no solo precedían a la muerte neuronal, sino que también sucedían antes de poder observar ningún tipo de agregado”, comenta. “Es precisamente en esta fase tan inicial donde vemos la mayor infiltración de linfocitos T CD8 y que además tienen un potencial citotóxico mayor. Por lo tanto, todo apunta a que el origen de la enfermedad es debido a esta infiltración. Ahora, el siguiente paso es entender por qué se infiltran”.

Este estudio puede significar un primer paso para determinar definitivamente la causa del párkinson y para establecer nuevas dianas terapéuticas curativas y preventivas. A la vez, teniendo en cuenta que el trabajo también demuestra que la muerte neuronal aparece junto a la acumulación y agregación de α-sinucleína, habrá que estudiar cuál es la relación de esta proteína y la respuesta inmunitaria para entender los mecanismos etiopatogénicos del párkinson y probablemente de todas las sinucleinopatías.

La investigación ha sido financiada por el Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación), el Departamento de Salud de la Generalitat de Cataluña y la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno.

enero 20/2021 (Diario Médico)

La responsable del hallazgo científico es Gabriela Caraveo Piso, doctora del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica en Estados Unidos, quien descubrió que la función del calcio como mensajero intracelular, puede volverse letal para las células cerebrales cuando existe una alta concentración.

Las enfermedades neurológicas llamadas sinucleinopatías, como el Parkinson, se caracterizan por la agregación de la proteína alfa-sinucleína. Esta acción desencadena una serie de fenómenos como la elevación en el calcio intracelular que conllevan a sobre-activación de la enzima calcineuria. Ésta a su vez retira los fosfatos (vías de comunicación intracelular) para alterar sus funciones y matar las células.

Gabriela Caraveo, bióloga egresada de la UNAM, buscó la manera de cortar de raíz este problema, después de realizar una serie de análisis en levaduras, gusanos, y neuronas de ratones, descubrió que al reducir los niveles de activación de la calcineurina, sin llegar a eliminarla por completo, las células sobrevivían.

Al modificar la activación de la calcineurina se elimina el contacto con la proteína NFAT, y se re-direcciona la comunicación al citoesqueleto, el cual se encarga de la morfología celular, de esta manera se reducen las fallas en la funciones motoras en modelos animales de parkinson, comentó la mexicana, quien trabaja en el laboratorio de Susan Lindquist en la ciudad de Cambridge, Massachusetts.

La vía para lograr la reducción adecuada de toxicidad se logró con el fármaco tacrolimus, el cual es utilizado en la clínica en enfermos recién trasplantados para evitar el rechazo de los órganos por parte del sistema inmune

Dado que la calcineurina está también altamente expresada en cerebro, éste inmunosupresor que cruza la barrera encéfalo sanguínea, logra reducir la activación de la calcineurina en el cerebro reduciendo los síntomas tóxicos de la enfermedad. Pero es importante regular la dosis, porque demasiada cantidad elimina completamente la activación de la calcineurina impidiendo la estimulación de vías protectoras como el citoesqueleto conllevando así a la muerte celular.

“La cantidad del medicamento también llamado FK506 que propongo está muy por debajo del nivel de los immunosupresores, lo que hace que mi trabajo tenga implicaciones terapéuticas inmediatas para el tratamiento de enfermedades neurológicas caracterizadas por la agregación de la alfa-synucleína como lo es la enfermedad de Parkinson”, detalló la especialista en neurociencias.

En personas sanas, las células logran regular la cantidad de calcio intracelular, el problema es cuando existen enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Parkinson, el elemento es acumulado, se vuelve tóxico y mata a muchas neuronas incluyendo las neuronas dopaminérgicas, responsables de ejecutar las funciones motoras.

De acuerdo con los resultados preclínicos, al tratar con la droga tacrolimus disminuyeron las patologías asociadas en modelos de enfermedad de Parkinson en roedores.

El siguiente paso es iniciar pruebas en humanos, a fin de comprobar su eficacia y seguridad como un tratamiento alternativo que incluso podría llegar a ser una cura.

abril 16/ 2015 (ID/DICYT)