En este análisis han identificado una proteína alterada que, al inhibirla, restaura la funcionalidad de las células sanguíneas responsables de la aparición de la enfermedad.

Este hallazgo abre la puerta al potencial tratamiento de pacientes con este tipo de cáncer que afecta a 16 959, según los últimos datos del Grupo Español de Síndromes Mielodisplásicos.

Este trabajo, realizado en el marco del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, se publica en la revista científica Nature Communications.

En él han colaborado investigadores de la Universidad Queen Mary de Londres, la Universidad de Nueva York, el Biobanco de la Universidad de Navarra, el CIC biomaGUNE, la Fundación Ikerbasque, el Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL y el Vall d’Hebron Instituto de Oncología. Varios de los investigadores de este trabajo pertenecen al Centro de Investigación Biomédica en Red en Cáncer (CIBERONC) y al Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA).

Reproducir cómo maduran las células madre sanguíneas

Los síndromes mielodisplásicos son un tipo de cáncer de la sangre en el que las células madre sanguíneas de la médula ósea (células inmaduras) no producen suficientes células sanguíneas sanas (glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas).

Esto provoca en los pacientes un acúmulo de células anormales y un déficit de células sanas que puede dar lugar a infecciones, anemia y sangrado. En uno de cada tres pacientes, este cáncer progresa a leucemia mieloide aguda, un cáncer hematológico mucho más agresivo.

Los tratamientos actuales para los síndromes mielodisplásicos son escasos y de eficacia limitada, por lo que los investigadores se centran en conocer cómo se desarrolla la enfermedad para diseñar nuevas estrategias terapéuticas.

“Nuestro grupo ha estudiado por primera vez la expresión génica de las células madre de la sangre en un grupo de pacientes con mielodisplasia. Para eso hemos reproducido en el laboratorio el proceso de maduración de las células madre sanguíneas comparando muestras sanas con las de estos pacientes.

En el estudio de 57 muestras de donantes (30 donantes jóvenes, 8 donantes adultos y 19 pacientes con mielodisplasia), hemos identificado alteraciones específicas de la enfermedad diferentes a las propias del envejecimiento”, explica Nerea Berastegui, investigadora del Cima y del CIBERONC y primera autora del artículo.

DDIT3, potencial diana para tratar la anemia

En este detallado análisis también han detectado que los pacientes con mielodisplasia tienen alterada una proteína implicada en la formación de glóbulos rojos, célula de la sangre responsable de trasportar oxígeno por el cuerpo y cuyo déficit se asocia a la anemia típica de este cáncer.

“Hemos descubierto que estos pacientes presentan niveles alterados del factor de transcripción DDIT3 en las células madre sanguíneas y que esta alteración podría ser responsable de la producción anormal de glóbulos rojos (diseritropoyesis)”, señala Teresa Ezponda, investigadora del Cima/CIBERONC y autora principal del estudio.

Combinado inteligencia artificial con citometría de flujo y tecnologías punteras de secuenciación masiva, los investigadores han logrado revertir esa alteración y restaurar la producción normal de estas células.

“Estos resultados identifican a DDIT3 como un impulsor de la diseritropoyesis y una potencial diana terapéutica para restaurar el ineficiente proceso de maduración de las células madre sanguíneas a los glóbulos rojos, causa de la anemia que caracteriza a los pacientes con síndrome mielodisplásico.

Este hallazgo nos permite profundizar en el conocimiento de esta enfermedad y ofrece una posible diana terapéutica que podría servir para tratar la anemia que sufren muchos de estos pacientes”, concluye Felipe Prósper, investigador del Cima, jefe de grupo del CIBERONC y co-director del Servicio de Hematología de la Clínica Universidad de Navarra, también autor principal del artículo.

febrero 26/2023 (Dicyt)

Referencia:

Ainciburu, M., Ezponda, T., Berastegui, N., Alfonso-Pierola, A., Vilas-Zornoza, A., San Martin-Uriz, P., … & Prosper, F. (2023). Uncovering perturbations in human hematopoiesis associated with healthy aging and myeloid malignancies at single cell resolution. Elife, 12, e79363.

Así lo ha indicado Andrés Jerez, hematólogo del Hospital Universitario Morales Meseguer de Murcia, en el transcurso de la XI Reunión del Grupo Español de Síndromes Mielo displásicos, que ha coordinado junto a Ana Alfonso, de la Clínica Universidad de Navarra.

“El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos sigue siendo el único tratamiento curativo para los síndromes mielo displásicos de alto riesgo, pero no podemos ofrecerlo a la mayoría de nuestros pacientes, al tratarse de personas de edad avanzada y que, en muchas ocasiones, presentan comorbilidades”.

Su principal alternativa, los fármacos hipometilantes, presentan menos complicaciones relacionadas con el tratamiento, pero aportan un incremento de la supervivencia limitado. “Sin embargo, a pesar de que los intentos iniciales de combinar los hipometilantes con otros agentes no tuvieron éxito, hay datos esperanzadores con nuevas terapias dirigidas, fundamentalmente, a restablecer la apoptosis fisiológica en las células enfermas, bien directamente o modulando la respuesta inmune frente al tumor”.

Inclusión de pacientes de síndromes mielo displásicos en ensayos clínicos

Algunas de estas moléculas “se encuentran en estudios clínicos avanzados, abiertos en numerosos centros de nuestro país”. Desde el Grupo “animamos a ofrecer a los pacientes su inclusión en estos ensayos porque, sin duda, supone la estrategia más relevante para incorporar mejoras en los planes de tratamiento”.

El paciente de bajo riesgo, es decir, los que tienen una esperanza de vida similar a la de la población general, “es uno de los grandes retos de los síndromes mielo displásicos”, según Ana Alfonso. “En la actualidad, en la mayoría de los casos, estos pacientes reciben únicamente un tratamiento de soporte y una actitud expectante por parte de los especialistas que los tratamos”.

En cambio, “sabemos que las clasificaciones actuales de riesgo no son perfectas y la enfermedad de estos pacientes se transforma rápidamente en una entidad de alto riesgo o en una leucemia mieloide aguda. Por ello, afinar bien en el riesgo de transformación a un síndrome mielo displásico de alto riesgo o a una leucemia nos ayudaría a seleccionar mejor a aquellos pacientes que se pueden beneficiar de un tratamiento modificador de la enfermedad o, incluso, de un trasplante alogénico”.

abril 28/2021 (Redacción Médica)

Los resultados de ambos estudios acaban de presentarse en el 60 Congreso de la Asociación Americana de Hematología (ASH), en San Diego.

En el ensayo Believe se concluye que este fármaco novel, diseñado para incrementar la producción de glóbulos rojos al interferir con señales que los suprimen, ha beneficiado al 70 por ciento de los pacientes con beta-talasemia tratados durante 12 semanas, consiguiendo evitar al menos un tercio de las transfusiones de sangre que los pacientes necesitan periódicamente. La beta-talasemia es un trastorno genético que reduce la producción de hemoglobina  y ello afecta al transporte de oxígeno  a través de la sangre, lo que se asocia a serias complicaciones como la anemia grave  y el daño orgánico.

Maria Domenica Capellini, profesora de Medicina Interna de la Universidad de Milán y líder de la investigación, ha explicado que el nuevo enfoque del luspatercept podría cambiar la calidad de vida de estos pacientes, ya que aunque existen otros tratamientos emergentes como las terapias génicas, las transfusiones sanguíneas son el estándar. “Incluso para los pacientes que siguen necesitando transfusiones, el hecho de reducirlas también puede  disminuir las comorbilidades asociadas por el riesgo de infección o de reacción inmune”, ha señalado, agregando que las transfusiones regulares de sangre a lo largo de la vida con frecuencia terminan causando problemas de hígado y corazón por la acumulación de hierro.

En el ensayo Believe han participado 336 pacientes con una media de edad de 30 años y que necesitaban al menos seis unidades de sangre durante 12 semanas antes de entrar en el estudio aleatorio. Dos terceras partes recibieron luspatercept  y el resto un placebo, en ambos casos con una inyección cada tres semanas. Los efectos secundarios que aparecieron con el fármaco fueron dolor de huesos y episodios trombóticos, aunque en rango similar a los que recibieron placebo .

“Sabemos que la gravedad de la beta-talasemia está determinada por la variabilidad genética y ello también podría afectar a la eficacia del tratamiento”, puntualiza Cappellini, apuntando a nuevos estudios para clarificar esta hipótesis.

Luspatercept se ha ensayado también en el estudio Medalist dirigido por Pierre Fenaux, hematólogo del Hospital San Luis de París, para tratar anemia en pacientes con riesgo muy bajo, bajo o intermedio de síndromes mielodisplásicos (SMD) con sideroblastos en anillo (anormal sobrecarga de hierro en precursores de glóbulos rojos) en los que ha fracasado el tratamiento con eritropoyetina o no está indicado y necesitan transfusiones.

“La anemia y la necesidad crónica de transfusiones es un problema grande para estos pacientes. Con la hemoglobna baja están  siempre cansados y aumentan sus riesgos de caídas y episodios cardiovasculares, por ello cuando la hemoglobina mejora vemos una gran diferencia en calidad de vida”, comenta Fenaux.

En el ensayo, cuyos resultados presentó Alan List, del Centro del Cáncer Moffitt de Tampa, en Florida, han participado 229 pacientes adultos con SMD y sideroblastos en anillo que no habían respondido a  los tratamientos disponibles contra la anemia o ni siquiera eran aptos para la indicación y requerían transfusión de glóbulos rojos al menos cada uno o dos meses. En este caso dos tercios de los participantes recibieron una inyección del fármaco cada tres semanas durante seis meses por lo menos, mientras que el tercio restante se trató igual con placebo. En términos generales el 53 por ciento de los tratados con el fármaco redujeron significativamente el número de transfusiones o incrementaron los niveles de hemoglobina incluso sin ser transfundidos, frente al 12 por ciento de los que recibieron placebo.

​Fatiga y dolor muscular fueron los efectos secundarios más comunes, aunque no se ha podido determinar si se relacionaban con la anemia o con el medicamento. Los investigadores han advertido que desconocen si luspatercept sería beneficioso  para pacientes con riesgo más alto de SMD,  o  en pacientes con riesgo más bajo pero sin sideroblastos en anillo, puesto que no están incluidos en el ensayo.
diciembre 16/2018 (diariomedico.com)