Los investigadores hicieron el descubrimiento en modelos de ratón, mientras estudiaban los canales de iones en el cerebro. El estudio ha sido publicado en la revista científica Nature.

Niños y adultos con SXF carecen de la proteína FMRP (fragile X mental retardation protein) que, entre otras funciones, favorece el desarrollo de sinapsis entre las neuronas.

La inyección de FMRP ayuda a restablecer en los ratones los niveles de proteínas en el cerebelo y el cerebro hasta un día después de la inyección. Así, la hiperactividad se redujo durante casi 24 horas y tres proteínas clave que se sabe que están en el cromosoma X frágil estaban todavía en niveles normales.

En otros intentos fallidos de inyectar FMRP a modelos de ratón para mitigar el SXF, los científicos utilizaron la molécula entera, pero en esta ocasión se usó solo un fragmento de FMRP que fue capaz de cruzar la barrera hematoencefálica, un fragmento con importantes características estructurales y componentes funcionales que están activos en el control de los canales de iones y los niveles de otras proteínas.

julio 23/2020 (neurología)

Referencia Bibliográfica:

Zhan X, Asmara H, Cheng N, Sahu G, Sánchez E, Zhang FX, et al.: FMRP(1–297)-tat restores ion channel and synaptic function in a model of Fragile X syndrome. Nat Commun 11, 2755 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16250-4

Los investigadores usaron ratones con una mutación en el gen FMR1 similar a la de los humanos con síndrome X frágil (SXF), un trastorno genético que es la causa hereditaria más habitual de autismo en humanos. Los científicos adiestraron a los ratones en una tarea de discriminación visual.

Los ratones normales tardaron en aprenderla unos tres días, mientras que los ratones con autismo necesitaron unos 5-9 días. Registrando la actividad cerebral, se encontró que la corteza visual de los ratones con SXF tenía menos células piramidales y eran menos eficientes. Estas neuronas excitatorias son las responsables de percibir la orientación de la información visual. Además, se halló una actividad inferior en las neuronas de parvalbúmina, que funcionan de manera coordinada con las células piramidales. Los investigadores se plantearon si sería posible hacer que estas células de parvalbúmina funcionaran de manera más intensa, lo que a su vez estimularía más a las células piramidales.

Para ello, se inyectó en los ratones con SXF un virus que transportaba los genes para generar los receptores adecuados. Una vez dentro de las células de parvalbúmina de ratón, el virus generó los receptores DREADD. A continuación, un fármaco administrado de forma intravenosa alcanzó esos receptores y activó las células de parvalbúmina.

Tras recibir el fármaco, los ratones con SXF y los receptores adecuados pudieron aprender la tarea de discriminación visual tan rápidamente como sus homólogos sanos, aunque el efecto era solo temporal. La investigación se publica en Nat Neurosci 2018.
diciembre 6/2018 (neurologia.com)

El SXF se debe a un fallo en el gen FMR1, localizado en el cromosoma X, que hace que el cuerpo produzca cantidades muy bajas de la proteína FMR1P, necesaria para el correcto funcionamiento del cerebro. Muchas de las afectaciones vinculadas al SXF, como los problemas cognitivos o la alteración de la plasticidad neuronal, dependen del sistema endocannabinoide, una red de receptores neuronales que regula procesos de recompensa, aprendizaje y memoria. Por este motivo, los investigadores decidieron utilizar el rimonabant, una molécula que bloquea el receptor para cannabinoides 1 (CB1).

El rimonabant tuvo que retirarse del mercado debido a efectos secundarios indeseados, como depresión o ansiedad, pero estos efectos son dependientes de la dosis, por lo que el estudio actual en ratones se ha basado en dosis 30 veces menores en comparación con aquellas que mostraban efectos contra la obesidad, lo que evitaría los efectos adversos observados con altas dosis.

Además del rimonabant, el equipo ha utilizado la molécula NESS0327, otro antagonista de los receptores CB1, para demostrar que los beneficios observados con el rimonabant son gracias al bloqueo parcial de los receptores CB1, lo que previene los fallos en la plasticidad sináptica de los ratones modelo de FXS, correlacionando con la mejora cognitiva.
octubre 24/2016 (neurología.com)

[Genes (Basel) 2016. doi: 10.3390/genes7090056]

Investigadores de la Unidad de Gestión Clínica (UGC) de Salud Mental del Hospital Regional Universitario de Málaga, integrados en el grupo de investigación del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (Ibima) –área 3 de neurociencias y salud mental–, han comenzado el primer ensayo clínico con menores, de entre uno a ocho años, afectados por el síndrome X frágil.

La investigación, coordinada por Yolanda de Diego, ha conseguido la autorización de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, y es la primera de estas características que se realiza en España, han apuntado fuentes del centro hospitalario.

En concreto, el ensayo clínico incluirá una población de 36 pacientes con edades comprendidas entre los uno y los ocho años que presenten síntomas tempranos de esta patología, tales como hiperactividad, ansiedad, retraso en el lenguaje o problemas cognitivos, entre otros.

Los participantes en el estudio –actualmente ya hay 29 pacientes incluidos– serán tratados con una combinación de vitaminas antioxidantes, han asegurado en un comunicado, que en concreto es una combinación de ácido ascórbico –vitamina C– y tocoferol –vitamina E–.

De esta manera, han apuntado que el equipo de investigación espera revertir la sintomatología en esta población pediátrica, al mismo tiempo que comprueba la seguridad y efectividad del tratamiento.

El grupo de investigación, asentado en el Hospital de Regional de Málaga desde 2002, ha conseguido la autorización siendo la psiquiatra del equipo de Salud Mental, Lucía Pérez Costillas, la investigadora principal de los ensayos realizados.

Este proyecto aúna los esfuerzos de profesionales de la UGC de Salud Mental y de la UGC de Pediatría. El equipo de investigadores ha finalizado numerosos proyectos de investigación básica preclínica para comprobar la implicación de esta nueva diana terapéutica –la combinación de vitaminas antioxidantes– y probar, en el ratón modelo del síndrome X frágil, este tratamiento.

Tras los buenos resultados obtenidos en los ensayos preclínicos, se realizaron posteriormente ensayos clínicos en pacientes con esta patología en que han testado nuevas formulaciones y moléculas para el tratamiento de esta enfermedad rara, han señalado.

Varios de estos ensayos han arrojado resultados positivos en el 60 por ciento de los casos tratados, en una población afectada de entre seis y 18 años de edad, tras la administración de la combinación de antioxidantes en más de 100 pacientes. Estos resultados abrieron una vía de tratamiento eficaz para esta patología rara.

En el estudio colaboran profesionales de otros hospitales públicos andaluces como el Complejo Hospitalario de Jaén, los Hospitales Universitarios Virgen del Rocío y Virgen Macarena de Sevilla, el Hospital Punta de Europa de Algeciras y el complejo Hospitalario de Huelva, así como asociaciones de pacientes que ayudan en la difusión de los avances en investigación y los nuevos ensayos clínicos, lo que asegura el éxito del estudio.

Síndrome X frágil

El síndrome X frágil es una patología genética y hereditaria que presenta una sintomatología muy heterogénea, como discapacidad intelectual, autismo o hiperactividad, han detallado.

La incidencia de esta enfermedad rara es distinta según el sexo; afecta a uno por cada 2.500 hombres frente a una por cada 4.000 mujeres. Los rasgos físicos más destacados son macrocefalia, frente amplia, mandíbula prominente y orejas largas evertidas de implantación baja.

En el plano psíquico se caracteriza por un retraso madurativo en la infancia que genera discapacidad intelectual de distinto grado en la vida adulta. Son propias de esta patología alteraciones del lenguaje, déficit de atención, hiperactividad e hipersensibilidad sensorial, entre otras.

Actualmente, a través del diagnóstico preimplantacional o prenatal, están establecidos los mecanismos para prevenir la patología, por lo que en palabras de la investigadora De Diego, «es muy importante que se diagnostique precozmente para ofrecer consejo genético a las familias con riesgo de trasmitir esta patología a su descendencia».

agosto 08/ 2016 (JANO)

Un reciente estudio evaluó el fármaco en un periodo de 15 meses administrando el medicamento o un placebo inactivo a 63 personas de 6 a 39 años de edad con SXF en un tratamiento de seis semanas. De los participantes, 55 eran de sexo masculino, ya que la afección es más común en ese sexo. Quienes tomaban el arbaclofeno pudieron lidiar mejor con otras personas a nivel social, ya que su ansiedad disminuyó. Su publicación coincide con la de otro estudio sobre el SXF, un hallazgo preliminar en una investigación con ratones. Un equipo de neurocientíficos eliminó la enzima S6K1, que anteriormente se ha demostrado que regula la síntesis de proteínas en ratones con SXF. Comprobaron que los ratones mostraban mejoría tanto física como conductual.

Estos resultados podrían preparar el escenario para una diana farmacológica viable dirigida a S6K1 con el objetivo de disminuir o incluso revertir las aflicciones relacionadas con el SXF.
noviembre 12/2012 (Neurologia.com)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Berry-Kravis EM, Hessl D, Rathmell B, Zarevics P, Cherubini M, Walton-Bowen K. Effects of STX209 (Arbaclofen) on Neurobehavioral Function in Children and Adults with Fragile X Syndrome: A Randomized, Controlled, Phase 2 Trial, et al. Sci Transl Med 19 Sept 2012:Vol. 4, Issue 152, p. 152ra127 (DOI: 10.1126/scitranslmed.3004214).