Investigadores del Instituto Nacional de la Salud (NIH) han desarrollado un conjunto de ensayos sencillos y rentables para la investigación clínica del síndrome de X frágil, una afección genética conocida como expansión de repeticiones de trinucleótidos y causada por un cambio en el gen FMR1, la forma más común de discapacidad intelectual hereditaria en niños.

Una pequeña parte del código del gen de los pacientes con síndrome de X frágil se repite en un área frágil en más de 200 ocasiones, mientras que aquellos pacientes con 55 y 200 repeticiones están en riesgo de insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X o síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X, según publica el NIH en The Journal of Molecular Diagnostics.

«Un análisis cuidadoso del número total de repeticiones, interrupciones en la repetición de las vías y el estado de metilación del gen FMR1 es importante para una comprensión adecuada del riesgo de un individuo en la transmisión de los alelos más grandes a sus descendientes», ha señalado Karen Usdin, una de las investigadoras del laboratorio de Biología Celular y Molecular, del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales del NIH, quien considera que esta prueba «es fundamental para abordar cuestiones relevantes en la investigación ya que, hasta ahora, los estudios preclínicos habían demostrado ser complejos y caros para utilizarlos durante la investigación.

Más rentabilidad
«Los nuevos ensayos tienen la capacidad de amplificar los alelos hasta aproximadamente 1000 repeticiones, incluso en muestras de pacientes mosaico, por ejemplo, aquellos que tienen una mezcla de células con diferentes números de repetición», ha destacado Usdin. Además, «son lo suficientemente sensibles como para analizar muestras de saliva con una purificación mínima. La prueba puede ser completada en menos de 24 horas para determinar el tamaño de repetición o estado de metilación», ha añadido.

Estos ensayos, que cuestan aproximadamente 5 euros, permitirían buscar nuevos fármacos para reducir los efectos de la expansión de la repetición, ha explicado Bruce Hayward, el autor principal del estudio.

Los investigadores esperan que estos ensayos sean utilizados por otros laboratorios que estén estudiando los acontecimientos relacionados con el desarrollo embrionario temprano y el estado de metilación en la expresión génica y diferenciación.
agosto 16/2016 (Diario Médico)

La investigación, publicada en «The Journal of Cell Biology«, indica que determinadas regiones que provocan el principio de la replicación del ADN están situadas cerca del gen FMR1 (fragile X mental retardation 1). Este gen resulta clave en el desarrollo de la enfermedad, ya que es donde se origina la mutación responsable de producir esta enfermedad, conocida como expansión de repeticiones de trinucleótido. Así, los autores del estudio descubrieron que este gen se vuelve inactivo en las células madre embrionarias X frágil, y consigue mediante estos cambios de inactividad llevar a cabo la división celular, la cual, puede ocasionar una expansión de las repeticiones del ADN en el gen.

Además, el estudio también muestra que una alteración específica en la secuencia del ADN cerca del gen FMR1, conocida como polimorfismo de nucleótido único o SNP, está relacionada con un incremento del riesgo de expansión de repetición en los casos en los que los pacientes posean una premutación. Los resultados señalaron que SNP se superpone con las células madre embrionarias X frágil que originan la replicación inactiva.
Los investigadores también descubrieron que mientras que las células madre embrionarias normales tenían una base de timina en el lugar de SNP y un origen de replicación activa, las células X frágiles, poseían una base de citosina y un origen inactivo. Las células con una base de timina y un patrón de replicación normal no mostraban una tendencia a expandir su número de repetición en el tiempo.

Finalmente, los autores afirmaron que la sustitución de citosina por timina podría inactivar el origen de replicación de ADN cuando el gen FMR1 se transmite de madre a hijo, incrementando así el riesgo de que aumente el número de repeticiones del ADN lo que puede impulsar el síndrome de X frágil.
septiembre 11/2014  (Diario Médico)

Más información:

A replication origin gets SNP’d out in fragile X syndrome

El trabajo describe la observación interesante de que se puede producir la corrección del SXF en ratones adultos después de que los síntomas de la enfermedad ya se hayan establecido.

Investigaciones anteriores habían sugerido que la inhibición de mGlu5, un subtipo de receptor para el neurotransmisor excitatorio glutamato, pueden ser útiles para mejorar los síntomas de la enfermedad.

El nuevo estudio, una colaboración entre un grupo de la empresa F. Hoffmann-La Roche, en Suiza -coordinado por Lothar Lindemann- y un grupo en el Instituto Picower para el Aprendizaje en el Instituto de Tecnología de Massachusetts -dirigido por Mark Bear-, empleó un inhibidor de mGlu5 llamado CTEP.

Los científicos utilizaron un modelo de ratón de SXF y administraron CTEP después de que el cerebro hubiera madurado. «Hallamos que, incluso cuando el tratamiento con CTEP se inició en ratones adultos, redujo una amplia gama de síntomas, incluyendo el déficit de aprendizaje y la memoria y la hipersensibilidad auditiva, así como los cambios morfológicos y alteraciones de señalización característicos de la enfermedad».

Aunque el fármaco CTEP en sí mismo no está siendo desarrollado para humanos, los resultados tienen importancia para el SXF en humanos.
abril 13/2012 (Diario Médico)

Nota: Los lectores del dominio *sld.cu acceden al texto completo a través de Hinari.

Aubin Michalon, Michael Sidorov, Theresa M. Ballard, Laurence Ozmen, Will Spooren, Joseph G. Wettstein.Chronic Pharmacological mGlu5 Inhibition Corrects Fragile X in Adult Mice.Neuron; 74(1) pp. 49 – 56, 12 Abr 2012